Kollagenaasi Clostridium Histolyticum tulenkestäviä iatrogeenisiä ruokatorven ahtauksia varten

Paikallinen kollagenaasi clostridium histolyticum (XiapexR) injektio tulenkestäviä iatrogeenisia ruokatorven ahtaumia varten: avoin pilottitutkimus.

1. Tutkimuksen tavoite

   Sen tutkiminen, parantaako intralaesionaalinen injektio kollagenaasi clostridium histolyticum (XiapexR) ruokatorven ahtaumaan, jota seuraa laajentuminen 24 tuntia myöhemmin, hoitotuloksia potilailla, joilla on refraktaarisia ruokatorven anastomoottisia ahtaumia verrattuna pelkkään laajentumiseen (hoidon standardi).

2. Arvioinnin loppupiste(t) ja aikapiste(t).

Ensisijainen tulosmittaus:

Toistuvien laajennusten lukumäärä, jotka vaaditaan 6 kuukauden ajanjaksolla.

Toissijaiset tulosmittaukset:

1. aika toistaa laajennus ensimmäisen kerran
2. komplikaatioaste.
3. Dysfagian pisteet (0: ei nielemishäiriötä, pystyy syömään normaalia ruokavaliota; 1: kohtalainen kulku: pystyy syömään kiinteitä ruokia; 2: huono kulku: pystyy syömään vain puolikiinteitä ruokia; 3: erittäin huono kulku: pystyy nielemään nesteitä vain 4: ei kulkua: ei pysty nielemään mitään) 5 Yleistä

3.1 Tutkija(t)

Professori Dr. Pieter Hindryckx Gastroenterologian laitos Gentin yliopistollinen sairaala Pieter.Hindryckx@uzgent.be (+3293320726)

Prof. Danny De Looze Gastroenterologian osasto Gentin yliopistollinen sairaala Danny.delooze@uzgent.be

Dr. David Tate Gastroenterologian osasto Gentin yliopistollinen sairaala David.tate@uzgent.be

3.2 Sponsori

Gentin yliopistollinen sairaala, Belgian ruoansulatuskanavan endoskopiayhdistyksen apurahalla.

3.3 Tutkimukseen osallistuvat laitokset/laboratoriot

Gastroenterologian osasto Gentin yliopistollinen sairaala, Corneel Heymanslaan 10 9000 Gent

4 Johdanto

Ruokatorven hyvänlaatuisten ahtaumien tärkeimmät syyt ovat tulehdukselliset (refluksitauti, eosinofiilinen ruokatorven tulehdus, syövyttävyys…) tai iatrogeeniset (säteilytyksen jälkeinen, endoskooppinen (sub)limakalvoresektio, radiotaajuusablaatio, anastomoosi…). Useimmat ruokatorven ahtaumat reagoivat hyvin endoskooppiseen pallolaajennukseen. Siitä huolimatta yli kolmannekselle potilaista ilmenee toistuvia oireita laajentumisen jälkeen ensimmäisen vuoden aikana (1).

Erityisesti iatrogeeniset ahtaumat voivat olla vaikeasti hoidettavia ja vaativat usein useita laajennusistuntoja dysfagian pitkäaikaisen helpotuksen saamiseksi (2, 3). Kochmanin kriteerien mukaan tulenkestävä ahtauma määritellään ruokatorven luminaalisen halkaisijan keula- tai fibroottiseksi kaventumiseksi, joka johtaa dysfagian kliinisiin oireisiin, jolloin anatomista ongelmaa ei voida onnistuneesti korjata vähintään 14 mm:n halkaisijaan 5 laajennuskerran aikana. kahden viikon välein (4). Toistuva ahtauma määritellään rintakehän tai fibroottiseksi kaventumiseksi, joka ei pysty ylläpitämään tyydyttävää luminaalista halkaisijaa neljän viikon ajan, kun tavoitehalkaisija 14 mm on saavutettu (4). Useita vaihtoehtoja (stentointi, kortikosteroidien intraleesionaalinen injektio, neulaveitsen viilto) on ehdotettu näiden ahtaumien hallitsemiseksi vaihtelevalla onnistumisprosentilla (5). Merkittävä osa potilaista tarvitsee vihdoin itsehoitoa tai leikkausta (5).

Yhteenvetona voidaan todeta, että ruokatorven iatrogeenisten ahtaumien hoito on edelleen haaste kliinikoille, ja uusien lähestymistapojen tarve tästä sairaudesta kärsivien potilaiden hoitamiseksi on tyydyttämätöntä, jotta vältytään toistuvilta laajennuksilta ja/tai invasiivisilta leikkauksilta.

XiapexR on paikallisesti ruiskeena annettava kollagenaasi, joka on hyväksytty Dupuytrenin ja Peyronien taudin hoitoon (6, 7). Xiapex on seos kahdesta kollagenaasista, Clostridium histolyticum -bakteerin tuottamasta entsyymistä, jotka hajottavat kollageenia. Noin 24 tuntia paikallisen injektion jälkeen kollageenisäikeet ovat menettäneet vahvuutensa ja ne voivat katketa ​​helposti manipuloimalla. Tämä hoito on ollut läpimurto Dupuytrenin taudin hoidossa, sillä se on välttänyt leikkauksen suurimmalla osalla potilaista (6).

Paikallisen injektion jälkeen kollagenaasit eivät pääse verenkiertoon merkittävinä määrinä, ja niiden oletetaan suurelta osin pysyvän injektiokohdassa, kunnes proteaasit hajottavat ne. Tämän seurauksena sivuvaikutukset ovat harvinaisia ​​ja ovat useimmiten pistoskohdan reaktioita, mukaan lukien lymfadenopatia (imusolmukkeiden turvotus), kutina, kipu, turvotus ja verenvuoto (esimerkiksi mustelmien tai mustelmien muodossa). Allergisia reaktioita havaitaan alle 1 %:lla potilaista (8).

XiapexR:ää on ehdotettu lupaavaksi hoitokeinoksi tulenkestävissä virtsaputken ahtaumaissa, mutta sitä ei ole koskaan arvioitu refraktaarisissa maha-suolikanavan ahtaumaissa (9).

5 Tämä tutkimus

5.1 Tutkimuksen suunnittelu

Todistus käsitteestä, avoin pilottitutkimus historiallisen kontrollikohortin kanssa.

5.2 Lääkitys

5.2.1 Koostumus ja annostelu

Yksi injektiopullo (0,9 mg) xiapex 3 ml:ssa liuotinta (myös yrityksen toimittama) jaetaan 4 kvadranttiin fibroottisen ahtauman sisällä

5.2.2 Tuottaja

Lonza AG Lonzastrasse 3930 Visp Sveitsi

5.2.3 Jakelija

Swedish Orphan Biovitrum AB SE-112 76 Tukholma Ruotsi

5.2.4 Pakkaus

Xiapex-jauhe toimitetaan kirkkaassa lasisessa injektiopullossa (3 ml, tyypin I lasia), jossa on kumitulppa, alumiinisinetti ja repäisykorkki (polypropeenia). Liuotin: 3 ml liuosta toimitetaan kirkkaassa lasisessa injektiopullossa (5 ml, tyypin I lasi), jossa on kumitulppa, alumiinisinetti ja repäisykorkki (polypropeenia).

5.2.5 Hallintotapa

Intralasionaalinen injektio.

5.2.6 Merkinnät

Xiapex on kaupallinen tuote, ja siinä käytetään kaupallisesti saatavilla olevia merkintöjä. Lääkkeelle kiinnitetään tutkimusetiketti (ei peitä alkuperäistä etikettiä), jossa on seuraavat tiedot:

5.2.7 Varastointiolosuhteet

Säilytä jääkaapissa (2°C - 8°C). Ei saa jäätyä.

5.2.8 Lääkkeen tunnetut sivuvaikutukset

Paikallisen injektion jälkeen kollagenaasit eivät pääse verenkiertoon merkittävinä määrinä, ja niiden oletetaan suurelta osin pysyvän injektiokohdassa, kunnes proteaasit hajottavat ne. Tämän seurauksena sivuvaikutukset ovat harvinaisia ​​ja ovat useimmiten pistoskohdan reaktioita, mukaan lukien lymfadenopatia (imusolmukkeiden turvotus), kutina, kipu, turvotus ja verenvuoto (esimerkiksi mustelmien tai mustelmien muodossa). Allergisia reaktioita havaitaan alle 1 %:lla potilaista Lääkevastuu

5.2.9 Huumevastuu

Huumevastuu dokumentoidaan.

5.3 Aiheet

5.3.1 Aiheiden lukumäärä

Aktiivinen ryhmä: 10 potilasta, joilla on iatrogeenisia ruokatorven ahtaumaa. Kontrolliryhmä: Historiallinen kohortti, joka koostuu 40 peräkkäisestä potilaasta, jotka saivat endoskooppisen pallolaajennuksen 12-15 mm iatrogeenisen anastomoottisen ahtauman vuoksi keskuksessamme.

5.3.2 Sisällyttämiskriteerit

Potilas on 18-90-vuotias Potilas kärsii iatrogeenisen ruokatorven ahtaumasta johtuvasta dysfagiasta Kuristuma soveltuu endoskooppiseen laajennukseen Potilaalle on tehty vähintään 1 aikaisempi endoskooppinen laajennus samalle ahtaumalle Potilas on allekirjoittanut ICF:n

5.3.3 Poissulkemiskriteerit Potilas ei puhu sujuvasti hollantia

5.3.4 Aiheiden vaihtaminen

Potilaat, jotka eivät voi osallistua tutkimukseen, saavat standardinmukaista hoitoa, joka koostuu yksinomaan endoskooppisista laajennuksista. Tutkimuslääkettä annetaan vain yksi intralasionaalinen annos kokeen alussa. Varhainen tutkimuksen keskeyttäminen (ennen 6 kuukautta) ei siten vaikuta potilaan normaaliin jatkohoitoon.

5.3.5 Aiheeseen liittyvät rajoitukset ja kiellot

• Potilaan tulee paastota vähintään 8 tuntia ennen gastroskopiaa
• Antikoagulanttilääkkeitä käyttävien potilaiden tulee keskeyttää hoito hoitavan lääkärin suositusten mukaisesti (prof. Pieter Hindryckx tai prof Danny De Looze)

5.3.6 Mahdolliset edut ja riskit koehenkilöille

On mahdollista, että tutkimukseen osallistuminen vähentää toistuvien laajennusten tarvetta iatrogeenisten ruokatorven ahtaumien vuoksi (tuntematon).

Jokaiseen laajentumiseen liittyy perforaatioriski, jopa kokeneimmissa käsissä. Ylimääräisiä laajennuksia ei tehdä tutkimuksen valossa. Ei tiedetä, lisääkö tutkimuslääkkeen paikallinen injektio perforaatioriskiä.

Jokaista potilasta seurataan huolellisesti laajentumisen jälkeen (hoidon standardi). Jos kliinisesti epäillään perforaatiota, tehdään CT-skannaus vahvistusta varten. Jos perforaatio on vahvistettu, suoritetaan välittömästi endoskooppinen stentointi vaurion korjaamiseksi, mikä mahdollistaa vaurion paranemisen. Stentti voidaan useimmiten poistaa 6 viikon kuluttua. Kirurgisia toimenpiteitä tarvitaan harvoin.

Tutkimuslääkkeen (XiapexR) sivuvaikutusten odotetaan olevan hyvin rajallisia, koska tutkimuslääkettä ei pääse verenkiertoon merkittävinä määrinä ja proteaasit hajoavat nopeasti verenkierrossa. Paikalliset reaktiot (verenvuoto, turvotus, tulehdus) ovat teoriassa mahdollisia. Kuten kaikki vieraat aineet, Xiapex voi aiheuttaa allergisia reaktioita, mutta ne näyttävät olevan hyvin harvinaisia ​​(vain yksi tapaus on kuvattu kirjallisuudessa).

6 Menettelyt

6.1 Toimenpiteet

Tietoisen suostumuksen jälkeen potilaat, joilla on iatrogeeninen ruokatorven ahtauma, saavat ensimmäisen esofagoskopian ja paikallisen XiapexR-injektion ahtaumakohtaan ennen laajentumista. Yksi injektiopullo (0,9 mg) xiapex 3 ml:ssa liuotinta (myös yrityksen toimittama) jaetaan 4 kvadranttiin fibroottisen ahtauman sisällä. 24 tunnin kuluttua suoritetaan toinen esofagoskopia 12-15 mm:n ahtauman pallolaajennusta varten (hoidon standardi).

Historialliselle kohortille ei suoriteta mitään toimenpiteitä, mutta sen potilastiedostot tarkistetaan tulostietojen saamiseksi. ICF hankitaan, jos potilas on edelleen seurannassa osastollamme.

6.2 Vuokaavio

• Päivän -7 ja -1 välillä: Tietoinen suostumus
• Päivä 0: Endoskopia, xiapex-injektio kurktuureihin (4 kvadranttia, 0,75 ml tai 0,25 mg per kvadrantti)
• Päivä +1: Endoskopia, CRE-pallon laajennus 12 mm - enintään 15 mm
• Päivä +2 - kuukausi 2: kliininen arviointi (puhelimitse) 2 viikon välein 3 päivän ikkunalla (katso yllä primaari- ja toissijaiset tulosmittaukset)
• Kuukausi 2-kuukausi 6: Kliininen arviointi (puhelimitse) 4 viikon välein 3 päivän ikkunalla (katso yllä primaari- ja toissijaiset tulosmittaukset)

Kokeilun arvioitu kokonaiskesto on 18 kuukautta.

7 Satunnaistaminen / sokeuttaminen

Ei sovellettavissa, koska tämä on avoin kokeilu.

8 Aikaisempi ja samanaikainen hoito

Antikoagulanttilääkkeitä käyttävien potilaiden tulee keskeyttää hoito hoitavan lääkärin suositusten mukaisesti (prof. Pieter Hindryckx tai prof Danny De Looze).

Kaikki muut aikaisemmat tai samanaikaiset lääkkeet ovat sallittuja

9 Haittavaikutuksista ilmoittaminen

Luettelo lyhenteistä AE Haittatapahtuma CA:n toimivaltainen viranomainen EY:n eettinen komitea SAE:n vakava haittatapahtuma SSAR Epäilty vakava haittavaikutus SUSAR epäilty odottamaton vakava haittavaikutus

Haitalliset tapahtumat (AE)

Seuraavat tiedot tallennetaan:

• haittatapahtuman luonne
• tapahtumis- ja katoamispäivämäärä ja -aika
• intensiteetti: lievä, kohtalainen tai vaikea
• taajuus: kerran, jatkuva tai ajoittainen
• päätös opiskelusta: jatkaminen vai lopettaminen
• suhteessa tutkimuslääkkeeseen (katso alla)

AE:t kirjataan ensimmäisestä lääkkeen antamisesta kokeen loppuun asti.

Erityistä huomiota kiinnitetään koehenkilöihin, jotka ovat keskeyttäneet tutkimuksen AE:n vuoksi tai jotka ovat kokeneet vakavan tai vakavan AE:n.

Haittatapahtuman (AE) määritelmät Mikä tahansa ei-toivottu lääketieteellinen tapahtuma potilaalla tai kliinisen tutkimuksen kohteella, jolle on annettu lääkevalmistetta ja jolla ei välttämättä ole syy-yhteyttä tähän hoitoon. Haittava tapahtuma (AE) voi siis olla mikä tahansa epäsuotuisa ja tahaton merkki (mukaan lukien epänormaali löydös), oire tai sairaus, joka liittyy ajallisesti lääkkeen (tutkimus) käyttöön riippumatta siitä, liittyykö lääkkeeseen (tutkimus) tai ei.

Vakava haittavaikutus (SAE)

Mikä tahansa epämiellyttävä lääketieteellinen tapahtuma, joka millä tahansa annoksella:

• johtaa kuolemaan
• on hengenvaarallinen
• vaatii sairaalahoitoa tai olemassa olevan sairaalahoidon pidentämistä,
• johtaa pysyvään tai merkittävään vammaan/työkyvyttömyyteen tai
• on synnynnäinen poikkeama/sikiövaurio.

Huomautus: Lääketieteellistä ja tieteellistä harkintaa tulee käyttää päätettäessä, onko nopeutettu ilmoittaminen asianmukaista muissa tilanteissa, kuten tärkeissä lääketieteellisissä tapahtumissa, jotka eivät välttämättä ole välittömästi hengenvaarallisia tai johtavat kuolemaan tai sairaalahoitoon, mutta voivat vaarantaa kohteen tai vaatia toimenpiteitä estämiseksi. jokin yllä olevassa määritelmässä luetelluista tuloksista.

Odottamaton haittatapahtuma Haittatapahtuma, jonka luonne tai vakavuus ei vastaa sovellettavia tuotetietoja (esim. tutkijan esite ei-hyväksytylle tutkimustuotteelle tai pakkausseloste/valmisteyhteenveto hyväksytystä tuotteesta).

Henkeä uhkaava tapahtuma, jossa tutkittavalla oli kuolemanvaara tapahtumahetkellä; se ei viittaa tapahtumaan, joka hypoteettisesti olisi voinut aiheuttaa kuoleman, jos se olisi vakavampi.

Lääkkeen käyttöön liittyvä haittatapahtuma katsotaan lääkkeen käyttöön liittyväksi, jos syy on mahdollinen, todennäköinen tai lopullinen.