다루기 힘든 의원성 식도 협착을 위한 Collagenase Clostridium Histolyticum

불응성 의원성 식도 협착에 대한 콜라게나아제 클로스트리디움 히스토리티쿰(XiapexR)의 국소 주사: 오픈 라벨 파일럿 연구.

1. 연구 목적

   식도 협착에 콜라게나제 클로스트리디움 히스토리티쿰(XiapexR)을 laesional 주사한 후 24시간 후에 확장하는 것이 난치성 식도 문합 협착 환자의 결과를 확장 단독(표준 치료)과 비교하여 개선하는지 여부를 조사합니다.

2. 평가 종료 시점 및 시점

주요 결과 측정:

6개월 동안 필요한 반복 확장 횟수입니다.

이차 결과 측정:

1. 팽창을 처음 반복하는 시간
2. 합병증 비율.
3. 삼킴곤란 점수(0: 삼킴곤란 없음, 정상적인 식사 가능, 1: 중등도 통과: 일부 고형 음식 섭취 가능, 2: 불량 통과: 반고체 음식만 섭취 가능, 3: 매우 불량 통과: 액체를 삼킬 수 있음) 4: 통로 없음: 아무 것도 삼킬 수 없음) 5 일반 정보

3.1 조사자(들)

Pieter Hindryckx 교수 Dr. Pieter Hindryckx 소화기내과 겐트 대학병원 Pieter.Hindryckx@uzgent.be (+3293320726)

Danny De Looze 겐트 대학병원 소화기내과 교수 Danny.delooze@uzgent.be

Dr. David Tate 겐트 대학병원 소화기내과과 David.tate@uzgent.be

3.2 후원자

Ghent University Hospital, 벨기에 위장관 내시경 협회의 보조금 지원.

3.3 연구와 관련된 부서/실험실

겐트 대학 병원 소화기과, Corneel Heymanslaan 10 9000 Ghent

4 소개

양성 식도 협착의 주요 원인은 염증성(역류 질환, 호산구성 식도염, 부식성…) 또는 의원성(방사선 조사 후, 내시경(하)점막 절제술 후, 고주파 절제 후, 문합…)입니다. 대부분의 식도 협착은 내시경적 풍선 확장에 잘 반응합니다. 그럼에도 불구하고, 환자의 1/3 이상이 확장 후 첫 1년 이내에 증상이 재발합니다(1).

특히 의원성 협착은 치료하기 어려울 수 있으며 삼킴곤란의 장기적인 완화를 얻기 위해 종종 여러 번의 확장 세션이 필요합니다(2, 3). Kochman 기준에 따르면 난치성 협착은 식도 내강 직경의 반흔성 또는 섬유성 협착으로 정의되어 삼킴곤란의 임상 증상을 초래하며 해부학적 문제를 5번의 확장 세션 동안 직경 14mm 이상으로 성공적으로 교정할 수 없습니다. 2주 간격으로(4). 재발성 협착은 14mm의 목표 직경에 도달한 후 4주 동안 만족스러운 내강 직경을 유지할 수 없는 반흔성 또는 섬유성 협착으로 정의됩니다(4). 다양한 성공률과 함께 이러한 협착을 관리하기 위해 몇 가지 옵션(스텐트 삽입, 코르티코스테로이드의 병변내 주사, 바늘 칼 절개)이 제안되었습니다(5). 상당한 비율의 환자가 최종적으로 자가부기나지 또는 수술이 필요할 것입니다(5).

결론적으로, 식도 의원성 협착의 치료는 임상의에게 여전히 어려운 과제이며 반복적인 확장 및/또는 침습 수술을 피하기 위해 이 상태로 고통받는 환자를 관리하기 위한 새로운 접근법에 대한 미충족 요구가 있습니다.

XiapexR은 Dupuytren병 및 Peyronie병 관리용으로 승인된 국소 주사 가능한 콜라게나제입니다(6, 7). Xiapex는 콜라겐을 분해하는 클로스트리디움 히스토리티쿰(Clostridium histolyticum) 박테리아가 생성하는 효소인 두 가지 콜라게나제의 혼합물입니다. 국소 주사 후 약 24시간이 지나면 콜라겐 섬유가 힘을 잃어 조작에 의해 쉽게 끊어질 수 있습니다. 이 요법은 대다수의 환자에서 수술을 피하면서 Dupuytren병 관리에 돌파구가 되었습니다(6).

국소 주사 후, 콜라게나아제는 상당한 양으로 혈류에 도달하지 않으며 프로테아제에 의해 분해될 때까지 주로 주사 지점에 머무는 것으로 추정됩니다. 결과적으로 부작용은 흔하지 않으며 림프절병증(림프절 부종), 가려움증, 통증, 부종 및 출혈(예: 타박상 또는 반상출혈의 형태)을 포함한 주사 부위 반응이 가장 흔합니다. 알레르기 반응은 환자의 1% 미만에서 나타납니다(8).

XiapexR은 난치성 요도 협착에 대한 유망한 치료법으로 제안되었지만 난치성 위장관 협착에서는 평가된 적이 없습니다(9).

5 본 연구

5.1 연구 설계

과거 대조군 코호트를 사용한 개념 증명 개방형 파일럿 연구.

5.2 투약

5.2.1 구성 및 용량

3ml 용해제에 담긴 1 바이알(0.9mg) xiapex(또한 회사에서 제공)는 섬유성 협착 내에서 4개의 사분면으로 나뉩니다.

5.2.2 생산자

Lonza AG Lonzastrasse 3930 Visp 스위스

5.2.3 유통업체

스웨덴 고아 Biovitrum AB SE-112 76 스톡홀름 스웨덴

5.2.4 패키징

Xiapex 분말은 고무 마개, 알루미늄 밀봉 및 플립오프 캡(폴리프로필렌)이 있는 투명 유리 바이알(3ml, 유형 I 유리)로 제공됩니다. 용매: 고무 마개, 알루미늄 밀봉 및 플립오프 캡(폴리프로필렌)이 있는 투명한 유리 바이알(5ml, 유형 I 유리)에 공급되는 3ml 용액.

5.2.5 관리 방법

관내 주사.

5.2.6 라벨링

Xiapex는 상용화된 제품으로 시중에서 판매되는 라벨을 사용합니다. 다음 정보와 함께 연구 라벨이 약물에 적용됩니다(원래 라벨을 가리지 않음).

5.2.7 보관 조건

냉장고(2°C - 8°C)에 보관하십시오. 동결하지 마십시오.

5.2.8 약물의 알려진 부작용

국소 주사 후 콜라게나아제는 상당한 양으로 혈류에 도달하지 않으며 프로테아제에 의해 분해될 때까지 주로 주사 지점에 머무는 것으로 추정됩니다. 결과적으로 부작용은 흔하지 않으며 림프절병증(림프절 부종), 가려움증, 통증, 부종 및 출혈(예: 타박상 또는 반상출혈의 형태)을 포함한 주사 부위 반응이 가장 흔합니다. 알레르기 반응은 환자의 1% 미만에서 나타납니다 약물 책임

5.2.9 약물 책임

약물 책임이 문서화됩니다.

5.3 주제

5.3.1 과목 수

활성 그룹: 의원성 식도 협착을 나타내는 10명의 환자. 대조군: 우리 센터에서 의원성 문합 협착에 대해 12-15mm 내시경 풍선 확장술을 받은 40명의 연속 환자로 구성된 과거 코호트.

5.3.2 포함 기준

환자는 18-90세입니다. 환자는 의원성 식도 협착으로 인한 삼킴 곤란을 앓고 있습니다. 협착은 내시경 확장이 가능합니다. 환자는 동일한 협착에 대해 이전에 최소 1번의 내시경 확장을 받았습니다. 환자는 ICF에 서명했습니다.

5.3.3 제외 기준 환자는 네덜란드어에 능통하지 않습니다.

5.3.4 과목 교체

연구에 참여할 수 없는 환자는 내시경 확장만으로 구성된 표준 치료를 받게 됩니다. 연구 약물의 단지 1회 병변내 투여가 실험 시작시에 주어진다. 따라서 연구의 조기 중단(6개월 전)은 환자의 추가 표준 치료에 영향을 미치지 않습니다.

5.3.5 과목에 대한 제한 및 금지

• 환자는 위내시경 검사 전 최소 8시간 동안 금식이 필요합니다.
• 항응고제를 복용 중인 환자는 담당 의사의 권고에 따라 치료를 중단해야 합니다(Prof dr. Pieter Hindryckx 또는 교수 Danny De Looze)

5.3.6 피험자에게 가능한 장점과 위험

연구에 참여하면 의원성 식도 협착(알 수 없음)에 대한 반복 확장의 필요성이 줄어들 수 있습니다.

대부분의 숙련된 손에서도 모든 팽창에는 천공의 위험이 있습니다. 연구에 비추어 추가 확장은 수행되지 않습니다. 연구 약물의 국소 주사가 천공의 위험을 증가시키는지는 알려지지 않았습니다.

확장 후 모든 환자를 주의 깊게 모니터링합니다(치료 기준). 임상적으로 천공이 의심되면 확인을 위해 CT 스캔을 시행합니다. 천공이 확인된 경우 즉시 내시경 스텐트 시술을 시행하여 결손을 메워 결손을 치유할 수 있습니다. 스텐트는 대부분 6주 후에 제거할 수 있습니다. 외과 개입은 거의 필요하지 않습니다.

연구 약물(XiapexR)은 연구 약물이 상당한 양으로 혈류에 유입되지 않고 단백질 분해 효소에 의해 혈류에서 빠르게 분해되기 때문에 부작용은 매우 제한적일 것으로 예상됩니다. 국소 반응(출혈, 부종, 염증)은 이론적으로 가능합니다. 모든 이물질과 마찬가지로 Xiapex는 알레르기 반응을 유발할 수 있지만 이는 매우 드문 것으로 보입니다(문헌에 기술된 사례는 단 1건).

6 절차

6.1 절차

정보에 입각한 동의를 얻은 후, 의원성 식도 협착이 있는 환자는 확장 전에 협착부에 XiapexR 주사를 국소 주사하는 첫 번째 식도경 검사를 받게 됩니다. 3ml 용해제에 담긴 1 바이알(0.9mg) xiapex(또한 회사에서 제공)는 섬유성 협착 내에서 4개의 사분면으로 나뉩니다. 24시간 후, 협착 12-15mm(표준 치료)의 풍선 확장을 수행하기 위해 두 번째 식도경 검사를 수행합니다.

과거 코호트는 어떤 절차도 거치지 않지만 환자 파일을 검토하여 결과 데이터를 얻습니다. ICF는 환자가 우리 부서에서 여전히 후속 조치를 취하는 경우 얻을 수 있습니다.

6.2 순서도

• -7일에서 -1일 사이: 정보에 입각한 동의
• 0일: 내시경, 협착부에 xiapex 주사(4사분면, 사분면당 0.75ml 또는 0.25mg)
• +1일: 내시경 검사, CRE 풍선 확장 12mm에서 최대 15mm
• 2일차 ~ 2개월차: 3일 간격으로 2주마다 임상 평가(전화로)(1차 및 2차 결과 측정에 대해서는 위 참조)
• 2개월-6개월: 3일 간격으로 4주마다 임상 평가(전화로)(1차 및 2차 결과 측정에 대해서는 위 참조)

예상되는 총 시험 기간은 18개월입니다.

7 무작위화/눈가림

공개 라벨 시험이므로 해당 사항이 없습니다.

8 이전 및 동시 치료

항응고제를 복용 중인 환자는 담당 의사의 권고에 따라 치료를 중단해야 합니다(Prof dr. Pieter Hindryckx 또는 Danny De Looze 교수).

다른 모든 사전 또는 병용 약물은 허용됩니다.

9 부작용 보고

약어 목록 AE 부작용 CA 관할 기관 EC 윤리 위원회 SAE 심각한 부작용 SSAR 의심되는 심각한 부작용 SUSAR 의심되는 예기치 않은 심각한 부작용

부작용(AE)

다음 정보가 기록됩니다.

• 부작용의 성격
• 발생 및 소멸 일시
• 강도: 경증, 중등도 또는 중증
• 빈도: 한 번, 연속적 또는 간헐적
• 연구에 관한 결정: 계속 또는 철회
• 연구 약물과의 관계(아래 참조)

AE는 첫 번째 약물 투여부터 시험 종료까지 기록됩니다.

AE에 대한 시험을 중단했거나 심각하거나 심각한 AE를 경험한 피험자에게 특별한 주의를 기울일 것입니다.

이상반응(AE)의 정의 의약품을 투여받은 환자 또는 임상 조사 대상자에게 발생하며 반드시 이 치료와 인과 관계가 있는 것은 아닌 모든 뜻밖의 의학적 발생. 따라서 유해 사례(AE)는 의약품(연구용) 제품과 관련이 있는지 여부에 관계없이 의약품(연구용) 제품의 사용과 일시적으로 관련된 바람직하지 않고 의도하지 않은 징후(비정상 소견 포함), 증상 또는 질병일 수 있습니다.

SAE(Serious Adverse Avent)

모든 용량에서 다음과 같은 뜻밖의 의학적 사건:

• 사망에 이르다
• 생명을 위협하는
• 입원 환자 입원 또는 기존 입원의 연장이 필요합니다.
• 지속적이거나 상당한 장애/무능력을 초래하거나,
• 선천적 기형/출생 결함입니다.

참고: 즉시 생명을 위협하거나 사망 또는 입원을 초래하지 않을 수 있지만 피험자를 위험에 빠뜨릴 수 있거나 예방을 위해 개입이 필요할 수 있는 중요한 의학적 사건과 같은 다른 상황에서 긴급 보고가 적절한지 여부를 결정할 때 의학적 및 과학적 판단을 행사해야 합니다. 위의 정의에 나열된 결과 중 하나입니다.

예상하지 못한 유해 사례 해당 제품 정보(예: 승인되지 않은 연구용 제품에 대한 연구자 브로셔 또는 승인된 제품에 대한 패키지 삽입물/제품 특성 요약)와 일치하지 않는 유해 사례, 그 특성 또는 심각도.

생명을 위협하는 사건 당시 피험자가 사망할 위험에 처한 모든 사건; 그것은 더 심각했다면 가설적으로 사망을 야기했을 수도 있는 사건을 언급하지 않습니다.

약물 사용과 관련됨 귀인이 가능하거나 가능성이 있거나 확정적인 경우 약물 사용과 관련된 이상반응으로 간주됩니다.