Kolagenáza Clostridium Histolyticum pro refrakterní iatrogenní striktury jícnu

Lokální injekce kolagenázy clostridium histolyticum (XiapexR) pro refrakterní iatrogenní striktury jícnu: otevřená pilotní studie.

1. Cíl studie

   Zkoumat, zda intralazionální injekce kolagenázy clostridium histolyticum (XiapexR) do striktury jícnu s následnou dilatací o 24 hodin později zlepšuje výsledek u pacientů s refrakterními anastomotickými striktury jícnu ve srovnání se samotnou dilatací (standardní péče).

2. Koncový bod(y) a časový bod(y) hodnocení

Primární měřítko výsledku:

Počet opakovaných dilatací, které jsou nutné v průběhu 6 měsíců.

Sekundární výsledná opatření:

1. čas na první opakování dilatace
2. míra komplikací.
3. Skóre dysfagie (0: žádná dysfagie, schopnost jíst normální stravu; 1: střední pasáž: schopnost jíst nějaké pevné potraviny; 2: špatná pasáž: schopnost jíst pouze polotuhé potraviny; 3: velmi špatná pasáž: schopnost polykat tekutiny pouze; 4: žádný průchod: neschopný nic spolknout) 5 Obecné informace

3.1 Vyšetřovatelé

Prof Dr. Pieter Hindryckx Gastroenterologická klinika Univerzitní nemocnice v Gentu Pieter.Hindryckx@uzgent.be (+3293320726)

Prof Dr. Danny De Looze Gastro-Enterologická klinika Gent University Hospital Danny.delooze@uzgent.be

Dr. David Tate Gastroenterologická klinika Fakultní nemocnice v Gentu David.tate@uzgent.be

3.2 Sponzor

Univerzitní nemocnice v Gentu, s grantem Belgické společnosti pro gastrointestinální endoskopii.

3.3 Pracoviště/laboratoře zapojené do studie

Gastroenterologická klinika Univerzitní nemocnice v Gentu, Corneel Heymanslaan 10 9000 Gent

4 Úvod

Hlavní příčiny benigních striktur jícnu jsou zánětlivé (refluxní choroba, eozinofilní ezofagitida, žíravina…) nebo iatrogenní (postradiační, postendoskopická (sub)slizniční resekce, postradiofrekvenční ablace, anastomotika…). Většina striktur jícnu dobře reaguje na endoskopickou balónkovou dilataci. Přesto se u více než jedné třetiny pacientů po dilataci během prvního roku rozvinou recidivující symptomy (1).

Zvláště iatrogenní striktury mohou být obtížně léčitelné a často vyžadují vícenásobná dilatační sezení k dosažení dlouhodobé úlevy od dysfagie (2, 3). Podle Kochmanových kritérií je refrakterní striktura definována jako zjizvené nebo fibrotické zúžení luminálního průměru jícnu vedoucí ke klinickým symptomům dysfagie, s neschopností úspěšně napravit anatomický problém na průměr alespoň 14 mm během 5 dilatačních sezení. ve dvoutýdenních intervalech (4). Recidivující striktura je definována jako jizvivé nebo fibrotické zúžení s neschopností udržet uspokojivý průměr lumina po dobu čtyř týdnů, jakmile bylo dosaženo cílového průměru 14 mm [4]. Pro zvládnutí těchto striktur bylo navrženo několik možností (stenting, intralezionální injekce kortikosteroidů, incize jehlou) s různou úspěšností [5]. Významná část pacientů bude nakonec potřebovat vlastní bougienage nebo chirurgický zákrok (5).

Závěrem lze říci, že léčba iatrogenních striktur jícnu zůstává pro klinické lékaře výzvou a existuje nesplněná potřeba nových přístupů k léčbě pacientů trpících tímto stavem, aby se zabránilo opakovaným dilatacím a/nebo invazivním chirurgickým zákrokům.

XiapexR je lokálně injekční kolagenáza schválená pro léčbu Dupuytrenovy a Peyronieho choroby (6, 7). Xiapex je směs dvou kolagenáz, enzymů produkovaných bakterií Clostridium histolyticum, které rozkládají kolagen. Přibližně 24 hodin po lokální injekci ztratila kolagenová vlákna svou pevnost a lze je manipulací snadno zlomit. Tato terapie znamenala průlom v léčbě Dupuytrenovy choroby a u naprosté většiny pacientů se vyhnula operaci (6).

Po lokální injekci se kolagenázy nedostanou do krevního řečiště ve významných množstvích a předpokládá se, že z velké části zůstanou v místě injekce, dokud nejsou rozloženy proteázami. V důsledku toho nejsou nežádoucí účinky časté a nejčastěji se jedná o reakce v místě vpichu včetně lymfadenopatie (zduření lymfatických uzlin), svědění, bolesti, edému a krvácení (například ve formě modřin nebo ekchymóz). Alergické reakce jsou pozorovány u méně než 1 % pacientů (8).

XiapexR byl navržen jako slibná léčba refrakterních uretrálních striktur, ale nikdy nebyl hodnocen u refrakterních GI striktur [9].

5 Tato studie

5.1 Návrh studie

Otevřená pilotní studie důkazu konceptu s historickou kontrolní kohortou.

5.2 Léky

5.2.1 Složení a dávkování

Jedna lahvička (0,9 mg) xiapexu v 3ml rozpouštědle (také poskytnuté společností) bude rozdělena do 4 kvadrantů v rámci fibrotické striktury

5.2.2 Výrobce

Lonza AG Lonzastrasse 3930 Visp Švýcarsko

5.2.3 Distributor

Swedish Orphan Biovitrum AB SE-112 76 Stockholm Švédsko

5.2.4 Balení

Prášek Xiapex se dodává v injekční lahvičce z čirého skla (3 ml, sklo typu I) s pryžovou zátkou, hliníkovým uzávěrem a odtrhávacím víčkem (polypropylen). Rozpouštědlo: 3 ml roztoku dodávané v čiré skleněné injekční lahvičce (5 ml, sklo typu I) s pryžovou zátkou, hliníkovým uzávěrem a odtrhávacím víčkem (polypropylen).

5.2.5 Způsob administrace

Intralezionální injekce.

5.2.6 Označování

Xiapex je komerčně dostupný produkt a bude použito komerčně dostupné označení. Na lék bude umístěn štítek studie (nezakrývající původní štítek) s následujícími informacemi:

5.2.7 Podmínky skladování

Uchovávejte v chladničce (2°C – 8°C). Chraňte před mrazem.

5.2.8 Známé nežádoucí účinky léku

Po lokální injekci se kolagenázy nedostanou do krevního řečiště ve významných množstvích a předpokládá se, že z velké části zůstanou v místě injekce, dokud nejsou rozloženy proteázami. V důsledku toho nejsou nežádoucí účinky časté a nejčastěji se jedná o reakce v místě vpichu včetně lymfadenopatie (zduření lymfatických uzlin), svědění, bolesti, edému a krvácení (například ve formě modřin nebo ekchymóz). Alergické reakce jsou pozorovány u méně než 1 % pacientů

5.2.9 Odpovědnost za drogy

Odpovědnost za drogy bude zdokumentována.

5.3 Předměty

5.3.1 Počet subjektů

Aktivní skupina: 10 pacientů s iatrogenními strikturami jícnu. Kontrolní skupina: Historická kohorta, která se skládá ze 40 po sobě jdoucích pacientů, kterým byla v našem centru provedena endoskopická balónková dilatace 12-15 mm pro iatrogenní anastomotickou strikturu.

5.3.2 Kritéria zařazení

Pacient je ve věku 18-90 let Pacient trpí dysfagií způsobenou iatrogenní strikturou jícnu Strikturu lze provést endoskopickou dilatací Pacient podstoupil minimálně 1 předchozí endoskopickou dilataci pro stejnou strikturu Pacient podepsal ICF

5.3.3 Kritéria vyloučení Pacient nemluví plynně holandsky

5.3.4 Výměna předmětů

Pacienti, kteří se nebudou moci zúčastnit studie, obdrží standardní péči, která se skládá pouze z endoskopických dilatací. Na začátku experimentu se podá pouze 1 intralazionální podání studovaného léčiva. Předčasné ukončení studie (před 6 měsíci) tedy nebude mít vliv na další standardní péči o pacienta.

5.3.5 Omezení a zákazy pro subjekty

• Před gastroskopií pacient potřebuje lačnění alespoň 8 hodin
• U pacientů na antikoagulační léčbě je nutné léčbu přerušit podle doporučení ošetřujícího lékaře (Prof dr. Pieter Hindryckx nebo prof dr Danny De Looze)

5.3.6 Možné výhody a rizika pro subjekty

Je možné, že účast ve studii povede k menší potřebě opakovaných dilatací pro iatrogenní striktury jícnu (neznámé).

Každá dilatace s sebou nese riziko perforace, a to i v těch nejzkušenějších rukou. Ve světle studie nejsou prováděny žádné další dilatace. Není známo, zda lokální injekce studovaného léku zvyšuje riziko perforace.

Každý pacient je po dilataci pečlivě sledován (standardní péče). Při klinickém podezření na perforaci se pro potvrzení provede CT vyšetření. V případě potvrzené perforace je okamžitě proveden endoskopický stent k přemostění defektu a umožnění zhojení defektu. Stent lze většinou odstranit po 6 týdnech. Chirurgická intervence je nutná jen zřídka.

Očekává se, že vedlejší účinky studovaného léku (XiapexR) budou velmi omezené, protože studovaný lék nevstupuje do krevního řečiště ve významných množstvích a je rychle degradován v krevním řečišti proteázami. Lokální reakce (krvácení, otok, zánět) jsou teoreticky možné. Jako všechny cizorodé látky může i Xiapex vyvolat alergické reakce, ale ty se zdají být velmi vzácné (v literatuře je popsán pouze 1 případ).

6 Postupy

6.1 Postupy

Po informovaném souhlasu pacienti s iatrogenní strikturou jícnu podstoupí první ezofagoskopii s lokální injekcí XiapexR do striktury před dilatací. Jedna lahvička (0,9 mg) xiapexu v 3ml rozpouštědle (také poskytnuté společností) bude rozdělena do 4 kvadrantů v rámci fibrotické striktury. Po 24 hodinách bude provedena druhá ezofagoskopie k provedení balónkové dilatace striktury 12-15 mm (standardní péče).

Historická kohorta nepodstoupí žádné procedury, ale jejich dokumentace pacienta bude přezkoumána za účelem získání výsledných dat. ICF bude získáno, pokud je pacient stále ve sledování na našem oddělení.

6.2 Vývojový diagram

• Mezi dnem -7 až dnem -1: Informovaný souhlas
• Den 0: Endoskopie, injekce xiapexu do striktur (4 kvadranty, 0,75 ml nebo 0,25 mg na kvadrant)
• Den +1: Endoskopie, dilatace balónku CRE 12 mm až max. 15 mm
• Den +2 až měsíc 2: klinické hodnocení (telefonicky) každé 2 týdny s oknem 3 dnů (viz výše pro primární a sekundární výsledná měření)
• Měsíc 2 měsíce 6: Klinické hodnocení (telefonicky) každé 4 týdny s oknem 3 dnů (viz výše pro primární a sekundární výsledná měření)

Předpokládaná celková doba trvání zkoušky je 18 měsíců.

7 Randomizace / zaslepení

Nelze použít, protože se jedná o otevřenou zkušební verzi.

8 Předcházející a souběžná léčba

U pacientů na antikoagulační léčbě je nutné léčbu přerušit podle doporučení ošetřujícího lékaře (Prof dr. Pieter Hindryckx nebo prof dr Danny De Looze).

Všechny ostatní předchozí nebo souběžné léky jsou povoleny

9 Hlášení nežádoucích příhod

Seznam zkratek AE Nežádoucí událost CA Příslušný orgán Etická komise ES SAE Závažná nežádoucí událost SSAR Podezření na závažnou nežádoucí reakci SUSAR Podezření na neočekávanou závažnou nežádoucí reakci

Nežádoucí účinky (AE)

Budou zaznamenány následující informace:

• povaha nežádoucí události
• datum a čas výskytu a zmizení
• intenzita: mírná, střední nebo těžká
• frekvence: jednorázově, kontinuálně nebo přerušovaně
• rozhodnutí o studiu: pokračování nebo ukončení
• vztah ke zkoumané medikaci (viz níže)

AE budou zaznamenávány od prvního podání léku do konce pokusu.

Zvláštní pozornost bude věnována těm subjektům, které přerušily studii kvůli AE nebo kteří prodělali těžkou nebo závažnou AE.

Definice nežádoucí příhody (AE) Jakákoli nežádoucí lékařská událost u pacienta nebo subjektu klinického hodnocení, kterému byl podán farmaceutický produkt a která nemusí mít nutně příčinnou souvislost s touto léčbou. Nežádoucí příhodou (AE) tedy může být jakýkoli nepříznivý a nezamýšlený příznak (včetně abnormálního nálezu), symptom nebo onemocnění dočasně spojené s užíváním léčivého (zkušebního) přípravku, ať už s léčivým (zkoušeným) přípravkem souvisí či nikoli.

Závažné nežádoucí účinky (SAE)

Jakákoli nežádoucí lékařská událost, která při jakékoli dávce:

• má za následek smrt
• je životu nebezpečný
• vyžaduje hospitalizaci na lůžku nebo prodloužení stávající hospitalizace,
• má za následek trvalou nebo významnou invaliditu/neschopnost, popř
• je vrozená anomálie/vrozená vada.

Poznámka: Při rozhodování, zda je urychlené hlášení vhodné v jiných situacích, jako jsou důležité lékařské události, které nemusí bezprostředně ohrožovat život nebo vést k úmrtí nebo hospitalizaci, ale mohou ohrozit subjekt nebo mohou vyžadovat zásah k prevenci, je třeba použít lékařský a vědecký úsudek. jeden z výsledků uvedených ve výše uvedené definici.

Neočekávaná nežádoucí příhoda Nežádoucí příhoda, jejíž povaha nebo závažnost není v souladu s příslušnými informacemi o přípravku (např. brožura pro zkoušejícího pro neschválený hodnocený přípravek nebo příbalová informace/souhrn charakteristik přípravku pro schválený přípravek).

Život ohrožující Jakákoli událost, při které byl subjekt v době události ohrožen smrtí; nevztahuje se na událost, která by hypoteticky mohla způsobit smrt, kdyby byla vážnější.

Související s užíváním drogy Nežádoucí událost je považována za spojenou s užíváním drogy, pokud je možné, pravděpodobné nebo definitivní přiřazení.