Kolagenaza Clostridium Histolyticum na oporne jatrogenne zwężenia przełyku

Miejscowe wstrzyknięcie kolagenazy Clostridium histolyticum (XiapexR) w przypadku opornych jatrogennych zwężeń przełyku: otwarte badanie pilotażowe.

1. Cel badania

   Zbadanie, czy doogniskowe wstrzyknięcie kolagenazy Clostridium histolyticum (XiapexR) do zwężenia przełyku, a następnie rozszerzenie 24 godzin później, poprawia wyniki leczenia pacjentów z opornymi na leczenie zwężeniami zespoleń przełyku w porównaniu z samym rozszerzeniem (standard opieki).

2. Punkty końcowe i punkty czasowe oceny

Podstawowa miara wyniku:

Liczba powtórnych rozszerzeń, które są wymagane w okresie 6 miesięcy.

Miary wyników drugorzędowych:

1. czas na pierwsze powtórzenie dylatacji
2. wskaźnik komplikacji.
3. Skala dysfagii (0: brak dysfagii, możliwość spożywania normalnej diety; 1: umiarkowany pasaż: możliwość spożywania niektórych pokarmów stałych; 2: słaby pasaż: możliwość spożywania wyłącznie pokarmów półstałych; 3: bardzo słaby pasaż: zdolność połykania płynów tylko; 4: brak przejścia: brak możliwości połknięcia czegokolwiek) 5 Informacje ogólne

3.1 Śledczy

Prof. dr Pieter Hindryckx Klinika Gastro-Enterologii Szpitala Uniwersyteckiego w Gandawie Pieter.Hindryckx@uzgent.be (+3293320726)

Prof. dr Danny De Looze Klinika Gastro-Enterologii Szpitala Uniwersyteckiego w Gandawie Danny.delooze@uzgent.be

Dr David Tate Oddział Gastro-Enterologii Szpitala Uniwersyteckiego w Gandawie David.tate@uzgent.be

3.2 Sponsor

Szpital Uniwersytecki w Gandawie, dzięki grantowi Belgijskiego Towarzystwa Endoskopii Przewodu Pokarmowego.

3.3 Zakłady/laboratoria biorące udział w badaniu

Klinika Gastroenterologii Szpital Uniwersytecki w Gandawie, Corneel Heymanslaan 10 9000 Gandawa

4 Wprowadzenie

Główne przyczyny łagodnych zwężeń przełyku są zapalne (choroba refluksowa, eozynofilowe zapalenie przełyku, żrące…) lub jatrogenne (po napromieniowaniu, po (pod)śluzówkowej resekcji endoskopowej, po ablacji prądem o częstotliwości radiowej, zespoleniu…). Większość zwężeń przełyku dobrze reaguje na endoskopowe rozszerzenie balonem. Niemniej jednak u ponad jednej trzeciej pacjentów w ciągu pierwszego roku pojawiają się nawracające objawy po rozwarciu (1).

Szczególnie jatrogenne zwężenia mogą być trudne do leczenia i często wymagają wielu zabiegów rozszerzania w celu uzyskania długoterminowej ulgi w dysfagii (2, 3). Zgodnie z kryteriami Kochmana zwężenie oporne na leczenie definiuje się jako bliznowaciejące lub włókniste zwężenie światła przełyku skutkujące klinicznymi objawami dysfagii, z niemożnością skutecznego usunięcia problemu anatomicznego do średnicy co najmniej 14 mm w ciągu 5 sesji dylatacji w odstępach dwutygodniowych (4). Nawracające zwężenie definiuje się jako bliznowaciejące lub włókniste zwężenie z niemożnością utrzymania zadowalającej średnicy światła przez cztery tygodnie po osiągnięciu docelowej średnicy 14 mm (4). Zaproponowano kilka opcji (stentowanie, wstrzyknięcie kortykosteroidów do zmiany chorobowej, nacięcie igłą) w celu opanowania tych zwężeń, z różnym odsetkiem powodzenia (5). Znaczna część pacjentów będzie w końcu wymagać samodzielnego bougienage lub operacji (5).

Podsumowując, leczenie jatrogennych zwężeń przełyku pozostaje wyzwaniem dla klinicystów i istnieje niezaspokojone zapotrzebowanie na nowe podejścia do postępowania z pacjentami cierpiącymi na ten stan w celu uniknięcia powtarzających się rozszerzeń i/lub inwazyjnych operacji.

XiapexR to kolagenaza do miejscowego wstrzykiwania zatwierdzona do leczenia choroby Dupuytrena i Peyroniego (6, 7). Xiapex jest mieszaniną dwóch kolagenaz, enzymów wytwarzanych przez bakterie Clostridium histolyticum, które rozkładają kolagen. Około 24 godziny po miejscowym wstrzyknięciu włókna kolagenowe tracą swoją wytrzymałość i można je łatwo złamać w wyniku manipulacji. Terapia ta była przełomem w leczeniu choroby Dupuytrena, pozwalając uniknąć operacji u zdecydowanej większości pacjentów (6).

Po miejscowym wstrzyknięciu kolagenazy nie docierają do krwioobiegu w znacznych ilościach i przypuszcza się, że w dużej mierze pozostają w miejscu wstrzyknięcia, dopóki nie zostaną rozbite przez proteazy. W rezultacie działania niepożądane występują niezbyt często i są to najczęściej reakcje w miejscu wstrzyknięcia, w tym powiększenie węzłów chłonnych (powiększenie węzłów chłonnych), swędzenie, ból, obrzęk i krwawienie (na przykład w postaci siniaków lub wybroczyn). Reakcje alergiczne obserwuje się u mniej niż 1% pacjentów (8).

XiapexR został zaproponowany jako obiecujące leczenie opornych na leczenie zwężeń cewki moczowej, ale nigdy nie był oceniany w przypadku opornych na leczenie zwężeń przewodu pokarmowego (9).

5 Niniejsze opracowanie

5.1 Projekt badania

Otwarte badanie pilotażowe potwierdzające słuszność koncepcji z historyczną kohortą kontrolną.

5.2 Leki

5.2.1 Skład i dawkowanie

Jedna fiolka (0,9 mg) xiapex w 3 ml rozpuszczalnika (również dostarczonego przez firmę) zostanie podzielona na 4 kwadranty w obrębie zwężenia włóknistego

5.2.2 Producent

Lonza AG Lonzastrasse 3930 Visp Szwajcaria

5.2.3 Dystrybutor

Szwedzki Orphan Biovitrum AB SE-112 76 Sztokholm Szwecja

5.2.4 Opakowanie

Proszek Xiapex jest dostarczany w fiolce z przezroczystego szkła (3 ml, szkło typu I) z gumowym korkiem, aluminiowym uszczelnieniem i zdejmowanym wieczkiem (polipropylen). Rozpuszczalnik: 3 ml roztworu w fiolce z przezroczystego szkła (5 ml, szkło typu I) z gumowym korkiem, aluminiowym uszczelnieniem i zdejmowanym wieczkiem (polipropylen).

5.2.5 Sposób administracyjny

Wstrzyknięcie śródskórne.

5.2.6 Etykietowanie

Xiapex jest produktem komercyjnym i stosowane będą dostępne na rynku etykiety. Lek zostanie opatrzony etykietą badawczą (nie zasłaniającą oryginalnej etykiety), zawierającą następujące informacje:

5.2.7 Warunki przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C). Nie zamrażać.

5.2.8 Znane działania niepożądane leku

Po miejscowym wstrzyknięciu kolagenazy nie docierają do krwioobiegu w znaczących ilościach i przypuszcza się, że w dużej mierze pozostają w miejscu wstrzyknięcia, dopóki nie zostaną rozbite przez proteazy. W rezultacie działania niepożądane występują niezbyt często i są to najczęściej reakcje w miejscu wstrzyknięcia, w tym powiększenie węzłów chłonnych (powiększenie węzłów chłonnych), swędzenie, ból, obrzęk i krwawienie (na przykład w postaci siniaków lub wybroczyn). Reakcje alergiczne obserwuje się u mniej niż 1% pacjentów Odpowiedzialność za lek

5.2.9 Odpowiedzialność za narkotyki

Odpowiedzialność za narkotyki zostanie udokumentowana.

5.3 Przedmioty

5.3.1 Liczba przedmiotów

Grupa aktywna: 10 pacjentów z jatrogennymi zwężeniami przełyku. Grupa kontrolna: Historyczna kohorta składająca się z 40 kolejnych pacjentów, u których w naszym ośrodku wykonano endoskopowe poszerzenie balonem 12-15 mm z powodu jatrogennego zwężenia zespolenia.

5.3.2 Kryteria włączenia

Pacjent ma 18-90 lat Pacjent cierpi na dysfagię spowodowaną jatrogennym zwężeniem przełyku Zwężenie nadaje się do poszerzenia endoskopowego Pacjent przeszedł wcześniej co najmniej 1 poszerzenie endoskopowe tego samego zwężenia Pacjent podpisał ICF

5.3.3 Kryteria wykluczenia Pacjent nie mówi płynnie po niderlandzku

5.3.4 Wymiana przedmiotów

Pacjenci, którzy nie będą mogli wziąć udziału w badaniu, otrzymają standardową opiekę polegającą na samych poszerzeniach endoskopowych. Na początku eksperymentu podaje się tylko 1 śródskórne podanie badanego leku. Wczesne przerwanie badania (przed 6 miesiącem) nie wpłynie zatem na dalszą standardową opiekę nad pacjentem.

5.3.5 Ograniczenia i zakazy dla podmiotów

• Przed wykonaniem gastroskopii pacjent musi być na czczo przez co najmniej 8 godzin
• Pacjenci przyjmujący leki przeciwzakrzepowe muszą przerwać leczenie zgodnie z zaleceniami lekarza prowadzącego (prof. Pieter Hindryckx lub prof dr Danny De Looze)

5.3.6 Możliwe korzyści i zagrożenia dla uczestników

Niewykluczone, że udział w badaniu zmniejszy potrzebę powtórnych poszerzań w przypadku jatrogennych zwężeń przełyku (nieznane).

Każde rozwarcie niesie ze sobą ryzyko perforacji, nawet w najbardziej doświadczonych rękach. W świetle badania nie wykonuje się dodatkowych rozszerzeń. Nie wiadomo, czy miejscowe wstrzyknięcie badanego leku zwiększa ryzyko perforacji.

Każdy pacjent po rozwarciu jest dokładnie monitorowany (standard opieki). Przy klinicznym podejrzeniu perforacji wykonuje się tomografię komputerową w celu potwierdzenia. W przypadku potwierdzonej perforacji niezwłocznie wykonuje się stentowanie endoskopowe w celu mostkowania ubytku, co umożliwia wygojenie ubytku. Stent można w większości przypadków usunąć po 6 tygodniach. Rzadko potrzebna jest interwencja chirurgiczna.

Oczekuje się, że skutki uboczne badanego leku (Xiapex®) będą bardzo ograniczone, ponieważ badany lek nie dostaje się do krwioobiegu w znacznych ilościach i jest szybko rozkładany w krwioobiegu przez proteazy. Teoretycznie możliwe są reakcje miejscowe (krwawienie, obrzęk, stan zapalny). Jak wszystkie obce substancje, Xiapex może wywoływać reakcje alergiczne, ale wydają się one być bardzo rzadkie (w literaturze opisano tylko 1 przypadek).

6 Procedury

6.1 Procedury

Po uzyskaniu świadomej zgody, pacjenci z jatrogennym zwężeniem przełyku zostaną poddani pierwszej ezofagoskopii z miejscowym wstrzyknięciem preparatu Xiapex® do zwężenia przed rozszerzeniem. Jedna fiolka (0,9 mg) xiapex w 3 ml rozpuszczalnika (również dostarczonego przez firmę) zostanie podzielona na 4 kwadranty w obrębie zwężenia włóknistego. Po 24 godzinach zostanie wykonana druga ezofagoskopia w celu balonowego poszerzenia zwężenia 12-15mm (standard postępowania).

Historyczna kohorta nie zostanie poddana żadnym procedurom, ale ich akta pacjentów zostaną przejrzane w celu uzyskania danych o wynikach. ICF zostanie uzyskane, jeśli pacjent jest nadal w trakcie obserwacji na naszym oddziale.

6.2 Schemat blokowy

• Pomiędzy dniem -7 a dniem -1: Świadoma zgoda
• Dzień 0: Endoskopia, wstrzyknięcie xiapex do zwężeń (4 kwadranty, 0,75 ml lub 0,25 mg na kwadrant)
• Dzień +1: Endoskopia, dylatacja balonem CRE 12mm do max 15mm
• Dzień +2 do miesiąca 2: ocena kliniczna (telefoniczna) co 2 tygodnie z 3-dniowym okienkiem (patrz powyżej dla podstawowych i drugorzędowych wyników)
• Miesiąc 2-miesiąc 6: Ocena kliniczna (telefoniczna) co 4 tygodnie z 3-dniowym okienkiem (patrz powyżej dla podstawowych i drugorzędowych pomiarów wyników)

Przewidywany całkowity czas trwania badania wynosi 18 miesięcy.

7 Randomizacja / zaślepienie

Nie dotyczy, ponieważ jest to próba otwarta.

8 Terapia wcześniejsza i towarzysząca

Pacjenci przyjmujący leki przeciwzakrzepowe muszą przerwać leczenie zgodnie z zaleceniami lekarza prowadzącego (prof. Pieter Hindryckx czy prof dr Danny De Looze).

Wszystkie inne wcześniejsze lub towarzyszące leki są dozwolone

9 Zgłaszanie zdarzeń niepożądanych

Lista skrótów AE Zdarzenie niepożądane CA Właściwy organ Komisja ds. etyki KE SAE Poważne zdarzenie niepożądane SSAR Podejrzenie poważnej reakcji niepożądanej SUSAR Podejrzenie nieoczekiwanej poważnej reakcji niepożądanej

Zdarzenia niepożądane (AE)

Następujące informacje zostaną zapisane:

• charakter zdarzenia niepożądanego
• datę i godzinę wystąpienia i zniknięcia
• intensywność: łagodna, umiarkowana lub ciężka
• częstotliwość: jednorazowa, ciągła lub przerywana
• decyzja dotycząca studiów: kontynuacja lub przerwanie
• związek z badanym lekiem (patrz poniżej)

AE będą rejestrowane od pierwszego podania leku do końca badania.

Szczególna uwaga zostanie zwrócona na tych pacjentów, którzy przerwali badanie z powodu AE lub którzy doświadczyli ciężkiego lub poważnego AE.

Definicje zdarzenia niepożądanego (AE) Każde niepożądane zdarzenie medyczne u pacjenta lub uczestnika badania klinicznego, któremu podano produkt farmaceutyczny i które niekoniecznie ma związek przyczynowy z tym leczeniem. Zdarzenie niepożądane (AE) może zatem oznaczać dowolny niekorzystny i niezamierzony objaw (w tym nieprawidłowy wynik), objaw lub chorobę tymczasowo związaną ze stosowaniem produktu leczniczego (badanego), niezależnie od tego, czy jest on związany z produktem leczniczym (badanym).

Poważne działanie niepożądane (SAE)

Każde nieprzewidziane zdarzenie medyczne, które przy dowolnej dawce:

• skutkuje śmiercią
• zagraża życiu
• wymaga hospitalizacji stacjonarnej lub przedłużenia dotychczasowej hospitalizacji,
• powoduje trwałą lub znaczną niepełnosprawność/niezdolność, lub
• jest wrodzoną anomalią/wadą wrodzoną.

Uwaga: Należy kierować się medycznym i naukowym osądem przy podejmowaniu decyzji, czy przyspieszone zgłaszanie jest właściwe w innych sytuacjach, takich jak ważne zdarzenia medyczne, które mogą nie zagrażać bezpośrednio życiu lub skutkować śmiercią lub hospitalizacją, ale mogą narazić uczestnika na niebezpieczeństwo lub mogą wymagać interwencji w celu zapobieżenia jeden z rezultatów wymienionych w powyższej definicji.

Nieoczekiwane zdarzenie niepożądane Zdarzenie niepożądane, którego charakter lub nasilenie nie jest zgodne z odpowiednimi informacjami o produkcie (np. broszura badacza dotycząca niezatwierdzonego produktu badanego lub ulotka dołączona do opakowania/podsumowanie właściwości produktu zatwierdzonego produktu).

Zagrażające życiu Każde zdarzenie, w którym uczestnikowi groziło ryzyko śmierci w czasie zdarzenia; nie odnosi się do zdarzenia, które hipotetycznie mogłoby spowodować śmierć, gdyby było poważniejsze.

Związane ze stosowaniem leku Zdarzenie niepożądane uważa się za związane ze stosowaniem leku, jeżeli jego przypisanie jest możliwe, prawdopodobne lub ostateczne.