Colagenase Clostridium histolyticum para estenoses esofágicas iatrogênicas refratárias

Injeção local de colagenase clostridium histolyticum (XiapexR) para estenoses esofágicas iatrogênicas refratárias: um estudo piloto aberto.

1. Objetivo de estudo

   Investigar se a injeção intralesional com colagenase clostridium histolyticum (XiapexR) na estenose esofágica seguida de dilatação 24 horas depois melhora o resultado de pacientes com estenose de anastomose esofágica refratária em comparação com a dilatação isolada (padrão de tratamento).

2. Ponto(s) final(ais) e ponto(s) temporal(is) da avaliação

Medida de resultado primário:

Número de dilatações repetidas necessárias ao longo de um período de 6 meses.

Medidas de resultados secundários:

1. tempo para a primeira repetição da dilatação
2. taxa de complicação.
3. Escore de disfagia (0: sem disfagia, capaz de comer dieta normal; 1: passagem moderada: capaz de comer alguns alimentos sólidos; 2: passagem ruim: capaz de comer apenas alimentos semissólidos; 3: passagem muito ruim: capaz de engolir líquidos apenas; 4: sem passagem: incapaz de engolir qualquer coisa) 5 Informações gerais

3.1 Investigador(es)

Prof Dr. Pieter Hindryckx Departamento de Gastroenterologia Hospital Universitário de Ghent Pieter.Hindryckx@uzgent.be (+3293320726)

Prof Dr. Danny De Looze Departamento de Gastroenterologia Hospital Universitário de Ghent Danny.delooze@uzgent.be

Dr. David Tate Departamento de Gastroenterologia Ghent University Hospital David.tate@uzgent.be

3.2 Patrocinador

Hospital Universitário de Ghent, com bolsa da Sociedade Belga de Endoscopia Gastrointestinal.

3.3 Departamentos/laboratórios envolvidos no estudo

Departamento de Gastroenterologia Ghent University Hospital, Corneel Heymanslaan 10 9000 Ghent

4 Introdução

As principais causas de estenoses esofágicas benignas são inflamatórias (doença do refluxo, esofagite eosinofílica, cáustica…) A maioria das estenoses esofágicas responde bem à dilatação endoscópica por balão. No entanto, mais de um terço dos pacientes desenvolvem sintomas recorrentes após a dilatação no primeiro ano (1).

Estenoses especialmente iatrogênicas podem ser difíceis de tratar e muitas vezes requerem múltiplas sessões de dilatação para obter alívio a longo prazo da disfagia (2, 3). De acordo com os critérios de Kochman, uma estenose refratária é definida como um estreitamento cicatricial ou fibrótico do diâmetro luminal do esôfago resultando em sintomas clínicos de disfagia, com incapacidade de remediar com sucesso o problema anatômico para um diâmetro de pelo menos 14 mm em 5 sessões de dilatação em intervalos de duas semanas (4). Uma estenose recorrente é definida como um estreitamento cicatricial ou fibrótico com incapacidade de manter um diâmetro luminal satisfatório por quatro semanas, uma vez atingido o diâmetro alvo de 14 mm (4). Várias opções (stent, injeção intralesional de corticosteróides, incisão com faca) foram propostas para lidar com essas estenoses, com uma taxa de sucesso variável (5). Uma proporção significativa de pacientes finalmente precisará de auto-injeção ou cirurgia (5).

Em conclusão, o tratamento das estenoses iatrogênicas do esôfago continua sendo um desafio para os médicos e há uma necessidade não atendida de novas abordagens para lidar com os pacientes que sofrem dessa condição, a fim de evitar dilatações repetidas e/ou cirurgia invasiva.

XiapexR é uma colagenase injetável localmente aprovada para o tratamento da doença de Dupuytren e Peyronie (6, 7). Xiapex é uma mistura de duas colagenases, enzimas produzidas pela bactéria Clostridium histolyticum que destroem o colágeno. Aproximadamente 24 horas após a injeção local, as fibras de colágeno perderam sua força e podem ser facilmente quebradas pela manipulação. Esta terapia foi um avanço no tratamento da doença de Dupuytren, evitando a cirurgia na grande maioria dos pacientes (6).

Após a injeção local, as colagenases não atingem a corrente sanguínea em quantidades significativas e presume-se que permaneçam em grande parte no ponto de injeção até serem quebradas por proteases. Como resultado, os efeitos colaterais são incomuns e são mais frequentemente reações no local da injeção, incluindo linfadenopatia (nódulos linfáticos inchados), coceira, dor, edema e sangramento (por exemplo, na forma de hematomas ou equimoses). Reações alérgicas são observadas em menos de 1% dos pacientes (8).

XiapexR foi proposto como um tratamento promissor para estenoses uretrais refratárias, mas nunca foi avaliado em estenoses gastrointestinais refratárias (9).

5 O presente estudo

5.1 Desenho do estudo

Estudo piloto aberto de prova de conceito com uma coorte de controle histórica.

5.2 Medicação

5.2.1 Composição e dosagem

Um frasco (0,9mg) xiapex em 3ml de solvente (também fornecido pela empresa) será dividido em 4 quadrantes dentro da estenose fibrótica

5.2.2 Produtor

Lonza AG Lonzastrasse 3930 Visp Suíça

5.2.3 Distribuidor

Sueco Orphan Biovitrum AB SE-112 76 Estocolmo Suécia

5.2.4 Embalagem

Xiapex pó é fornecido num frasco para injetáveis ​​de vidro transparente (3 ml, vidro tipo I) com rolha de borracha, selo de alumínio e cápsula flip-off (polipropileno). Solvente: solução de 3 ml fornecida em frasco para injetáveis ​​de vidro transparente (5 ml, vidro tipo I) com rolha de borracha, selo de alumínio e tampa flip-off (polipropileno).

5.2.5 Forma de administração

Injeção intralesional.

5.2.6 Rotulagem

Xiapex é um produto comercializado e será utilizada a rotulagem disponível comercialmente. Um rótulo de estudo será aplicado ao medicamento (sem obscurecer o rótulo original), com as seguintes informações:

5.2.7 Condições de armazenamento

Conservar no frigorífico (2°C - 8°C). Não congele.

5.2.8 Efeitos colaterais conhecidos do medicamento

Após a injeção local, as colagenases não atingem a corrente sanguínea em quantidades significativas e presume-se que permaneçam em grande parte no ponto de injeção até serem quebradas por proteases. Como resultado, os efeitos colaterais são incomuns e são mais frequentemente reações no local da injeção, incluindo linfadenopatia (nódulos linfáticos inchados), coceira, dor, edema e sangramento (por exemplo, na forma de hematomas ou equimoses). As reações alérgicas são observadas em menos de 1% dos pacientes Responsabilidade pelo medicamento

5.2.9 Responsabilidade sobre drogas

A responsabilidade pelas drogas será documentada.

5.3 Os assuntos

5.3.1 Número de disciplinas

Grupo ativo: 10 pacientes apresentando estenoses esofágicas iatrogênicas. Grupo controle: uma coorte histórica que consiste em 40 pacientes consecutivos que receberam dilatação endoscópica por balão de 12-15 mm para estenose anastomótica iatrogênica em nosso centro.

5.3.2 Critérios de inclusão

O paciente tem 18-90 anos de idade O paciente sofre de disfagia causada por uma estenose esofágica iatrogênica A estenose é passível de dilatação endoscópica O paciente foi submetido a pelo menos 1 dilatação endoscópica anterior para a mesma estenose O paciente assinou o TCLE

5.3.3 Critérios de exclusão O paciente não é fluente em holandês

5.3.4 Substituição de sujeitos

Os pacientes que não puderem participar do estudo receberão o tratamento padrão, consistindo apenas em dilatações endoscópicas. Apenas 1 administração intralesional da droga do estudo é dada no início do experimento. O abandono precoce do estudo (antes de 6 meses), portanto, não afetará o tratamento padrão adicional do paciente.

5.3.5 Restrições e proibições para os sujeitos

• Paciente precisa de jejum de pelo menos 8 horas antes das gastroscopias
• Pacientes em uso de medicação anticoagulante devem interromper o tratamento conforme orientação do médico assistente (Prof. dr. Pieter Hindryckx ou Prof Dr. Danny De Looze)

5.3.6 Possíveis vantagens e riscos para os sujeitos

É possível que a participação no estudo resulte em menos necessidade de dilatações repetidas para as estenoses esofágicas iatrogênicas (desconhecido).

Toda dilatação corre o risco de perfuração, mesmo nas mãos mais experientes. Nenhuma dilatação adicional é realizada à luz do estudo. Não se sabe se a injeção local da droga do estudo aumenta os riscos de perfuração.

Cada paciente é cuidadosamente monitorado após a dilatação (padrão de atendimento). Na suspeita clínica de perfuração, uma tomografia computadorizada é realizada para confirmação. Em caso de perfuração confirmada, o implante de stent endoscópico é imediatamente realizado para colmatar o defeito, permitindo a cicatrização do defeito. Na maioria das vezes, o stent pode ser removido após 6 semanas. A intervenção cirúrgica raramente é necessária.

Espera-se que os efeitos colaterais do medicamento do estudo (XiapexR) sejam muito limitados, pois o medicamento do estudo não entra na corrente sanguínea em quantidades significativas e é rapidamente degradado na corrente sanguínea por proteases. Reações locais (sangramento, inchaço, inflamação) são teoricamente possíveis. Como todas as substâncias estranhas, Xiapex pode induzir reações alérgicas, mas estas parecem ser muito raras (apenas 1 caso descrito na literatura).

6 Procedimentos

6.1 Procedimentos

Após o consentimento informado, os pacientes com estenose esofágica iatrogênica receberão uma primeira esofagoscopia com injeção local de XiapexR na estenose antes da dilatação. Um frasco (0,9mg) xiapex em 3ml de solvente (também fornecido pela empresa) será dividido em 4 quadrantes dentro da estenose fibrótica. Após 24 horas, uma segunda esofagoscopia será realizada para dilatação com balão da estenose de 12-15mm (padrão de atendimento).

A coorte histórica não passará por nenhum procedimento, mas o prontuário do paciente será revisado para obter dados de resultados. O TCLE será obtido se o paciente ainda estiver em acompanhamento em nosso departamento.

6.2 Fluxograma

• Entre o dia -7 ao dia -1: Consentimento informado
• Dia 0: Endoscopia, injeção de xiapex nas estenoses (4 quadrantes, 0,75ml ou 0,25mg por quadrante)
• Dia +1: Endoscopia, dilatação do balão CRE de 12 mm a um máximo de 15 mm
• Dia +2 ao mês 2: avaliação clínica (por telefone) a cada 2 semanas com uma janela de 3 dias (veja acima para medidas de resultados primários e secundários)
• Mês 2-6 meses: Avaliação clínica (por telefone) a cada 4 semanas com uma janela de 3 dias (veja acima para medidas de resultados primários e secundários)

A duração total prevista do julgamento é de 18 meses.

7 Randomização/cegamento

Não aplicável, pois este é um ensaio clínico aberto.

8 Terapia prévia e concomitante

Pacientes em uso de medicação anticoagulante devem interromper o tratamento conforme orientação do médico assistente (Prof. dr. Pieter Hindryckx ou Prof Dr. Danny De Looze).

Todos os outros medicamentos anteriores ou concomitantes são permitidos

9 Notificação de eventos adversos

Lista de abreviações AE Evento adverso CA Autoridade competente CE Comitê de ética SAE Evento adverso grave SSAR Suspeita de reação adversa grave SUSAR Suspeita de reação adversa grave inesperada

Eventos adversos (EA)

As seguintes informações serão registradas:

• natureza do evento adverso
• data e hora de ocorrência e desaparecimento
• intensidade: leve, moderada ou grave
• frequência: uma vez, contínua ou intermitente
• decisão sobre o estudo: continuação ou retirada
• relação à medicação do estudo (ver abaixo)

Os EAs serão registrados desde a primeira administração do medicamento até o final do ensaio.

Será dada atenção especial aos indivíduos que interromperam o estudo devido a um EA ou que sofreram um EA grave ou grave.

Definições de Evento Adverso (EA) Qualquer ocorrência médica desfavorável em um paciente ou sujeito de investigação clínica administrado com um produto farmacêutico e que não necessariamente tem uma relação causal com esse tratamento. Um evento adverso (EA) pode, portanto, ser qualquer sinal desfavorável e não intencional (incluindo um achado anormal), sintoma ou doença temporariamente associada ao uso de um medicamento (em investigação), relacionado ou não ao medicamento (em investigação).

Evento Adverso Grave (SAE)

Qualquer ocorrência médica desfavorável que, em qualquer dose:

• resulta em morte
• é uma ameaça à vida
• requer internação hospitalar ou prolongamento da internação existente,
• resulta em deficiência/incapacidade persistente ou significativa, ou
• é uma anomalia congênita/defeito de nascimento.

Nota: O julgamento médico e científico deve ser exercido ao decidir se o relato rápido é apropriado em outras situações, como eventos médicos importantes que podem não ser imediatamente fatais ou resultar em morte ou hospitalização, mas podem colocar em risco o indivíduo ou podem exigir intervenção para prevenir um dos resultados listados na definição acima.

Evento adverso inesperado Um evento adverso cuja natureza ou gravidade não é consistente com as informações aplicáveis ​​do produto (por exemplo, Brochura do investigador para um produto experimental não aprovado ou bula/resumo das características do produto para um produto aprovado).

Risco de vida Qualquer evento em que o sujeito corria risco de morte no momento do evento; não se refere a um evento que hipoteticamente poderia ter causado a morte se fosse mais grave.

Associado ao uso do medicamento Um evento adverso é considerado associado ao uso do medicamento se a atribuição for possível, provável ou definitiva.