Collagenase Clostridium Histolyticum per stenosi esofagee iatrogene refrattarie

Iniezione locale di collagenasi di Clostridium histolyticum (XiapexR) per stenosi esofagee iatrogene refrattarie: uno studio pilota in aperto.

1. Obiettivo dello studio

   Per studiare se l'iniezione intralesionale con collagenasi di Clostridium histolyticum (XiapexR) nella stenosi esofagea seguita da dilatazione 24 ore dopo migliora l'esito dei pazienti con stenosi anastomotiche esofagee refrattarie rispetto alla sola dilatazione (standard di cura).

2. Punto/i finale/i e punto/i temporale/i della valutazione

Misura dell'esito primario:

Numero di dilatazioni ripetute necessarie in un periodo di 6 mesi.

Misure di esito secondarie:

1. tempo per la prima ripetizione della dilatazione
2. tasso di complicanze.
3. Punteggio di disfagia (0: nessuna disfagia, in grado di seguire una dieta normale; 1: passaggio moderato: in grado di mangiare alcuni cibi solidi; 2: passaggio scarso: in grado di mangiare solo cibi semisolidi; 3: passaggio molto scarso: in grado di deglutire liquidi solo; 4: nessun passaggio: incapace di deglutire nulla) 5 Informazioni generali

3.1 Investigatore(i)

Prof Dr. Pieter Hindryckx Dipartimento di gastro-enterologia Ospedale universitario di Gand Pieter.Hindryckx@uzgent.be (+3293320726)

Prof Dr. Danny De Looze Dipartimento di Gastro-Enterologia Ospedale Universitario di Gent Danny.delooze@uzgent.be

Dr. David Tate Dipartimento di gastro-enterologia Ospedale universitario di Gand David.tate@uzgent.be

3.2 Sponsor

Ghent University Hospital, con una borsa di studio della Società Belga di Endoscopia Gastrointestinale.

3.3 Dipartimenti/laboratori coinvolti nello studio

Dipartimento di gastroenterologia Ospedale universitario di Gand, Corneel Heymanslaan 10 9000 Gand

4 Introduzione

Le cause principali delle stenosi esofagee benigne sono infiammatorie (malattia da reflusso, esofagite eosinofila, caustica...) o iatrogene (post-irradiazione, post resezione endoscopica della (sotto)mucosa, post ablazione con radiofrequenza, anastomotica...). La maggior parte delle stenosi esofagee risponde bene alla dilatazione endoscopica con palloncino. Tuttavia, più di un terzo dei pazienti sviluppa sintomi ricorrenti dopo la dilatazione entro il primo anno (1).

Le stenosi particolarmente iatrogene possono essere difficili da trattare e spesso richiedono più sessioni di dilatazione per ottenere un sollievo a lungo termine dalla disfagia (2, 3). Secondo i criteri di Kochman, una stenosi refrattaria è definita come un restringimento cicatriziale o fibrotico del diametro luminale esofageo che determina sintomi clinici di disfagia, con l'incapacità di risolvere con successo il problema anatomico ad un diametro di almeno 14 mm in 5 sedute di dilatazione a intervalli di due settimane (4). Una stenosi ricorrente è definita come un restringimento cicatriziale o fibrotico con l'incapacità di mantenere un diametro luminale soddisfacente per quattro settimane una volta raggiunto il diametro target di 14 mm (4). Diverse opzioni (stenting, iniezione intralesionale di corticosteroidi, incisione con bisturi) sono state proposte per gestire queste stenosi, con un tasso di successo variabile (5). Una percentuale significativa di pazienti avrà infine bisogno di auto-bougienage o intervento chirurgico (5).

In conclusione, il trattamento delle stenosi iatrogene esofagee rimane una sfida per i medici e vi è un bisogno insoddisfatto di nuovi approcci per gestire i pazienti affetti da questa condizione al fine di evitare ripetute dilatazioni e/o interventi chirurgici invasivi.

XiapexR è una collagenasi iniettabile localmente approvata per la gestione della malattia di Dupuytren e di Peyronie (6, 7). Xiapex è una miscela di due collagenasi, enzimi prodotti dal batterio Clostridium histolyticum che scompongono il collagene. Circa 24 ore dopo l'iniezione locale, le fibre di collagene hanno perso la loro forza e possono essere facilmente rotte con la manipolazione. Questa terapia è stata una svolta nella gestione della malattia di Dupuytren, evitando l'intervento chirurgico nella stragrande maggioranza dei pazienti (6).

Dopo l'iniezione locale, le collagenasi non raggiungono il flusso sanguigno in quantità significative e si presume che rimangano in gran parte nel punto di iniezione fino a quando non vengono scomposte dalle proteasi. Di conseguenza, gli effetti indesiderati sono rari e sono più spesso reazioni al sito di iniezione tra cui linfoadenopatia (linfonodi ingrossati), prurito, dolore, edema e sanguinamento (ad esempio sotto forma di lividi o ecchimosi). Le reazioni allergiche sono osservate in meno dell'1% dei pazienti (8).

XiapexR è stato proposto come trattamento promettente per le stenosi uretrali refrattarie, ma non è mai stato valutato nelle stenosi gastrointestinali refrattarie (9).

5 Il presente studio

5.1 Disegno dello studio

Proof of concept studio pilota aperto con una coorte di controllo storica.

5.2 Farmaci

5.2.1 Composizione e dosaggio

Una fiala (0,9 mg) di xiapex in 3 ml di solvente (anch'essa fornita dall'azienda) sarà suddivisa in 4 quadranti all'interno della stenosi fibrotica

5.2.2 Produttore

Lonza AG Lonzastrasse 3930 Visp Svizzera

5.2.3 Distributore

Swedish Orphan Biovitrum AB SE-112 76 Stoccolma Svezia

5.2.4 Imballaggio

La polvere di Xiapex è fornita in un flaconcino di vetro trasparente (3 ml, vetro di tipo I) con tappo di gomma, sigillo in alluminio e capsula di chiusura a strappo (polipropilene). Solvente: 3 ml di soluzione forniti in un flaconcino di vetro trasparente (5 ml, vetro di tipo I) con tappo di gomma, sigillo in alluminio e capsula di chiusura a strappo (polipropilene).

5.2.5 Modalità di amministrazione

Iniezione intralesionale.

5.2.6 Etichettatura

Xiapex è un prodotto commercializzato e verrà utilizzata l'etichettatura disponibile in commercio. Al farmaco verrà applicata un'etichetta dello studio (non oscurando l'etichetta originale), con le seguenti informazioni:

5.2.7 Condizioni di conservazione

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare.

5.2.8 Effetti collaterali noti del farmaco

Dopo l'iniezione locale, le collagenasi non raggiungono il flusso sanguigno in quantità significative e si presume che rimangano in gran parte nel punto di iniezione fino a quando non vengono scomposte dalle proteasi. Di conseguenza, gli effetti indesiderati sono rari e sono più spesso reazioni al sito di iniezione tra cui linfoadenopatia (linfonodi ingrossati), prurito, dolore, edema e sanguinamento (ad esempio sotto forma di lividi o ecchimosi). Reazioni allergiche sono osservate in meno dell'1% dei pazienti Responsabilità del farmaco

5.2.9 Responsabilità della droga

La responsabilità della droga sarà documentata.

5.3 I soggetti

5.3.1 Numero di soggetti

Gruppo attivo: 10 pazienti che presentano stenosi esofagee iatrogene. Gruppo di controllo: una coorte storica composta da 40 pazienti consecutivi che hanno ricevuto una dilatazione endoscopica con palloncino di 12-15 mm per una stenosi anastomotica iatrogena presso il nostro centro.

5.3.2 Criteri di inclusione

Il paziente ha 18-90 anni Il paziente soffre di disfagia causata da una stenosi esofagea iatrogena La stenosi è suscettibile di dilatazione endoscopica Il paziente ha subito almeno 1 precedente dilatazione endoscopica per la stessa stenosi Il paziente ha firmato l'ICF

5.3.3 Criteri di esclusione Il paziente non parla correntemente l'olandese

5.3.4 Sostituzione dei soggetti

I pazienti che non sono in grado di partecipare allo studio riceveranno lo standard di cura, consistente nelle sole dilatazioni endoscopiche. All'inizio dell'esperimento viene somministrata solo 1 somministrazione intralesionale del farmaco in studio. L'abbandono anticipato dello studio (prima di 6 mesi) non avrà quindi alcun impatto sull'ulteriore cura standard del paziente.

5.3.5 Restrizioni e divieti per i soggetti

• Il paziente deve essere a digiuno da almeno 8 ore prima delle gastroscopie
• I pazienti in terapia anticoagulante devono interrompere il trattamento secondo le indicazioni del medico curante (Prof dr. Pieter Hindryckx o il prof. dott. Danny De Looze)

5.3.6 Possibili vantaggi e rischi per i soggetti

È possibile che la partecipazione allo studio comporti una minore necessità di ripetere le dilatazioni per le stenosi esofagee iatrogene (sconosciuto).

Ogni dilatazione comporta il rischio di perforazione, anche nelle mani più esperte. Non vengono eseguite ulteriori dilatazioni alla luce dello studio. Non è noto se l'iniezione locale del farmaco in studio aumenti i rischi di perforazione.

Ogni paziente viene attentamente monitorato dopo la dilatazione (standard di cura). In caso di sospetto clinico di perforazione, viene eseguita una scansione TC per conferma. In caso di perforazione confermata, viene immediatamente eseguito uno stent endoscopico per colmare il difetto, consentendo la guarigione del difetto. La maggior parte delle volte lo stent può essere rimosso dopo 6 settimane. L'intervento chirurgico è raramente necessario.

Gli effetti collaterali del farmaco in studio (XiapexR) dovrebbero essere molto limitati, poiché il farmaco in studio non entra nel flusso sanguigno in quantità significative e viene rapidamente degradato nel flusso sanguigno dalle proteasi. Le reazioni locali (sanguinamento, gonfiore, infiammazione) sono teoricamente possibili. Come tutte le sostanze estranee, Xiapex può indurre reazioni allergiche, ma queste sembrano essere molto rare (solo 1 caso descritto in letteratura).

6 Procedure

6.1 Procedure

Dopo il consenso informato, i pazienti con una stenosi esofagea iatrogena riceveranno una prima esofagoscopia con iniezione locale di iniezione XiapexR nella stenosi prima della dilatazione. Una fiala (0,9 mg) di xiapex in 3 ml di solvente (anch'essa fornita dall'azienda) sarà divisa in 4 quadranti all'interno della stenosi fibrotica. Dopo 24 ore, verrà eseguita una seconda esofagoscopia per eseguire la dilatazione con palloncino della stenosi 12-15 mm (standard di cura).

La coorte storica non verrà sottoposta ad alcuna procedura, ma la cartella del paziente verrà esaminata per ottenere dati sugli esiti. L'ICF sarà ottenuto se il paziente è ancora in follow-up presso il nostro dipartimento.

6.2 Diagramma di flusso

• Dal giorno -7 al giorno -1: consenso informato
• Giorno 0: endoscopia, iniezione di xiapex nelle stenosi (4 quadranti, 0,75 ml o 0,25 mg per quadrante)
• Giorno +1: Endoscopia, dilatazione del palloncino CRE da 12 mm a max 15 mm
• Dal giorno +2 al mese 2: valutazione clinica (telefonica) ogni 2 settimane con una finestra di 3 giorni (vedere sopra per le misure di esito primarie e secondarie)
• Mese 2-mese 6: valutazione clinica (telefonica) ogni 4 settimane con una finestra di 3 giorni (vedere sopra per le misure di esito primarie e secondarie)

La durata totale prevista della sperimentazione è di 18 mesi.

7 Randomizzazione/accecamento

Non applicabile, poiché si tratta di una sperimentazione in aperto.

8 Terapia precedente e concomitante

I pazienti in terapia anticoagulante devono interrompere il trattamento secondo le indicazioni del medico curante (Prof dr. Pieter Hindryckx o il prof. dott. Danny De Looze).

Tutti gli altri farmaci precedenti o concomitanti sono consentiti

9 Segnalazione di eventi avversi

Elenco delle abbreviazioni AE Evento avverso CA Autorità competente CE Comitato etico SAE Evento avverso grave SSAR Reazione avversa grave sospetta SUSAR Reazione avversa grave inaspettata sospetta

Eventi avversi (AE)

Verranno registrate le seguenti informazioni:

• natura dell'evento avverso
• data e ora di accadimento e scomparsa
• intensità: lieve, moderata o grave
• frequenza: una volta, continua o intermittente
• decisione in merito allo studio: prosecuzione o rinuncia
• relazione al farmaco in studio (vedi sotto)

Gli eventi avversi verranno registrati dalla prima somministrazione del farmaco fino alla fine della sperimentazione.

Particolare attenzione sarà data a quei soggetti che hanno interrotto la sperimentazione per un EA, o che hanno avuto un EA grave o grave.

Definizioni di evento avverso (AE) Qualsiasi evento medico sfavorevole in un paziente o soggetto di indagine clinica a cui è stato somministrato un prodotto farmaceutico e che non ha necessariamente una relazione causale con questo trattamento. Un evento avverso (AE) può quindi essere qualsiasi segno sfavorevole e non intenzionale (incluso un riscontro anomalo), sintomo o malattia temporalmente associata all'uso di un prodotto medicinale (sperimentale), correlato o meno al prodotto medicinale (sperimentale).

Evento avverso grave (SAE)

Qualsiasi evento medico spiacevole che a qualsiasi dose:

• provoca la morte
• è in pericolo di vita
• richiede il ricovero ospedaliero o il prolungamento del ricovero esistente,
• comporta una disabilità/incapacità persistente o significativa, o
• è un'anomalia congenita/difetto alla nascita.

Nota: il giudizio medico e scientifico dovrebbe essere esercitato nel decidere se la segnalazione accelerata sia appropriata in altre situazioni, come eventi medici importanti che potrebbero non essere immediatamente pericolosi per la vita o provocare la morte o il ricovero in ospedale ma possono mettere a repentaglio il soggetto o possono richiedere un intervento per prevenire uno degli esiti elencati nella definizione di cui sopra.

Evento avverso inatteso Un evento avverso la cui natura o gravità non è coerente con le informazioni sul prodotto applicabili (ad es. Brochure dello sperimentatore per un prodotto sperimentale non approvato o foglietto illustrativo/riepilogo delle caratteristiche del prodotto per un prodotto approvato).

Pericolo di vita Qualsiasi evento in cui il soggetto era a rischio di morte al momento dell'evento; non fa riferimento a un evento che ipoteticamente avrebbe potuto causare la morte se fosse stato più grave.

Associato all'uso del farmaco Un evento avverso si considera associato all'uso del farmaco se l'attribuzione è possibile, probabile o definitiva.