Kollagenase Clostridium Histolyticum für refraktäre iatrogene Ösophagusstrikturen

Lokale Injektion von Kollagenase Clostridium histolyticum (XiapexR) für refraktäre iatrogene Ösophagusstrikturen: eine offene Pilotstudie.

1. Ziel der Studie

   Es sollte untersucht werden, ob die intraläsionale Injektion von Kollagenase Clostridium histolyticum (XiapexR) in die Ösophagusstriktur, gefolgt von einer Dilatation 24 Stunden später, das Outcome von Patienten mit refraktärer Anastomosenstriktur des Ösophagus im Vergleich zur alleinigen Dilatation (Versorgungsstandard) verbessert.

2. Endpunkt(e) und Zeitpunkt(e) der Auswertung

Primäres Ergebnismaß:

Anzahl der Wiederholungsdilatationen, die über einen Zeitraum von 6 Monaten erforderlich sind.

Sekundäre Ergebnismaße:

1. Zeit bis zur ersten Wiederholung der Dilatation
2. Komplikationsrate.
3. Dysphagie-Score (0: keine Dysphagie, kann sich normal ernähren; 1: mäßige Passage: kann etwas feste Nahrung zu sich nehmen; 2: schlechte Passage: kann nur halbfeste Nahrung zu sich nehmen; 3: sehr schlechte Passage: kann Flüssigkeiten schlucken nur; 4: keine Passage: kann nichts schlucken) 5 Allgemeine Informationen

3.1 Ermittler

Prof. Dr. Pieter Hindryckx Abteilung für Gastroenterologie Universitätsklinikum Gent Pieter.Hindryckx@uzgent.be (+3293320726)

Prof. Dr. Danny De Looze Abteilung für Gastroenterologie Universitätsklinikum Gent Danny.delooze@uzgent.be

Dr. David Tate Abteilung für Gastroenterologie Universitätsklinikum Gent David.tate@uzgent.be

3.2 Sponsor

Universitätskrankenhaus Gent, mit einem Stipendium der Belgischen Gesellschaft für Gastrointestinale Endoskopie.

3.3 An der Studie beteiligte Abteilungen/Labore

Abteilung für Gastroenterologie Universitätsklinikum Gent, Corneel Heymanslaan 10 9000 Gent

4 Einführung

Die Hauptursachen für gutartige Ösophagusstrikturen sind entzündlich (Refluxkrankheit, eosinophile Ösophagitis, ätzend…) oder iatrogen (nach Bestrahlung, postendoskopische (Sub-)Mukosaresektion, postradiofrequente Ablation, Anastomosen…). Die meisten Ösophagusstrikturen sprechen gut auf eine endoskopische Ballondilatation an. Dennoch entwickeln mehr als ein Drittel der Patienten nach Dilatation innerhalb des ersten Jahres rezidivierende Symptome (1).

Insbesondere iatrogene Strikturen können schwierig zu behandeln sein und erfordern oft mehrere Dilatationssitzungen, um eine langfristige Linderung der Dysphagie zu erreichen (2, 3). Gemäß den Kochman-Kriterien ist eine refraktäre Striktur definiert als eine narbige oder fibrotische Verengung des Ösophaguslumendurchmessers, die zu klinischen Symptomen einer Dysphagie führt, wobei das anatomische Problem nicht erfolgreich auf einen Durchmesser von mindestens 14 mm über 5 Dilatationssitzungen behoben werden kann in zweiwöchigen Abständen (4). Eine rezidivierende Striktur ist definiert als eine narbige oder fibrotische Verengung mit der Unfähigkeit, einen zufriedenstellenden Lumendurchmesser für vier Wochen aufrechtzuerhalten, nachdem der Zieldurchmesser von 14 mm erreicht wurde (4). Zur Behandlung dieser Strikturen wurden mehrere Optionen (Stenting, intraläsionale Injektion von Kortikosteroiden, Nadelmesserschnitt) mit unterschiedlicher Erfolgsrate vorgeschlagen (5). Ein erheblicher Anteil der Patienten benötigt schließlich eine Selbstbougie oder einen chirurgischen Eingriff (5).

Zusammenfassend bleibt die Behandlung von iatrogenen Ösophagusstrikturen eine Herausforderung für Kliniker und es besteht ein ungedeckter Bedarf an neuen Ansätzen zur Behandlung von Patienten, die an dieser Erkrankung leiden, um wiederholte Dilatationen und/oder invasive Operationen zu vermeiden.

XiapexR ist eine lokal injizierbare Kollagenase, die für die Behandlung von Morbus Dupuytren und Peyronie zugelassen ist (6, 7). Xiapex ist eine Mischung aus zwei Kollagenasen, Enzymen, die vom Bakterium Clostridium histolyticum produziert werden und Kollagen abbauen. Etwa 24 Stunden nach lokaler Injektion haben die Kollagenfasern ihre Festigkeit verloren und können durch Manipulation leicht gebrochen werden. Diese Therapie war ein Durchbruch in der Behandlung des Morbus Dupuytren, da bei der überwiegenden Mehrheit der Patienten eine Operation vermieden werden konnte (6).

Nach lokaler Injektion gelangen die Kollagenasen nicht in signifikanten Mengen in den Blutkreislauf und verbleiben vermutlich weitgehend am Injektionspunkt, bis sie von Proteasen abgebaut werden. Daher sind Nebenwirkungen gelegentlich und am häufigsten Reaktionen an der Injektionsstelle, einschließlich Lymphadenopathie (geschwollene Lymphknoten), Juckreiz, Schmerzen, Ödeme und Blutungen (z. B. in Form von Blutergüssen oder Ekchymosen). Allergische Reaktionen werden bei weniger als 1 % der Patienten beobachtet (8).

XiapexR wurde als vielversprechende Behandlung für refraktäre Harnröhrenstrikturen vorgeschlagen, wurde jedoch nie bei refraktären GI-Strikturen untersucht (9).

5 Die vorliegende Studie

5.1 Studiendesign

Proof of Concept offene Pilotstudie mit einer historischen Kontrollkohorte.

5.2 Medikamente

5.2.1 Zusammensetzung und Dosierung

Ein Fläschchen (0,9 mg) Xiapex in 3 ml Lösungsmittel (ebenfalls vom Unternehmen bereitgestellt) wird innerhalb der fibrotischen Striktur auf 4 Quadranten verteilt

5.2.2 Hersteller

Lonza AG Lonzastrasse 3930 Visp Schweiz

5.2.3 Händler

Swedish Orphan Biovitrum AB SE-112 76 Stockholm Schweden

5.2.4 Verpackung

Xiapex-Pulver wird in einer Durchstechflasche aus klarem Glas (3 ml, Typ-I-Glas) mit Gummistopfen, Aluminiumsiegel und Flip-Off-Verschluss (Polypropylen) geliefert. Lösungsmittel: 3 ml Lösung in einer Durchstechflasche aus klarem Glas (5 ml, Typ-I-Glas) mit Gummistopfen, Aluminiumsiegel und Flip-Off-Verschluss (Polypropylen).

5.2.5 Verwaltungsweg

Intraläsionale Injektion.

5.2.6 Kennzeichnung

Xiapex ist ein im Handel erhältliches Produkt und es wird die im Handel erhältliche Kennzeichnung verwendet. Auf dem Medikament wird ein Studienetikett angebracht (das das Originaletikett nicht verdeckt) mit folgenden Informationen:

5.2.7 Lagerbedingungen

Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C). Nicht einfrieren.

5.2.8 Bekannte Nebenwirkungen des Medikaments

Nach lokaler Injektion gelangen die Kollagenasen nicht in signifikanten Mengen in den Blutkreislauf und verbleiben vermutlich weitgehend am Injektionspunkt, bis sie von Proteasen abgebaut werden. Daher sind Nebenwirkungen gelegentlich und am häufigsten Reaktionen an der Injektionsstelle, einschließlich Lymphadenopathie (geschwollene Lymphknoten), Juckreiz, Schmerzen, Ödeme und Blutungen (z. B. in Form von Blutergüssen oder Ekchymosen). Allergische Reaktionen werden bei weniger als 1 % der Patienten beobachtet

5.2.9 Arzneimittelverantwortung

Die Arzneimittelverantwortung wird dokumentiert.

5.3 Die Themen

5.3.1 Anzahl der Fächer

Aktive Gruppe: 10 Patienten mit iatrogenen Ösophagusstrikturen. Kontrollgruppe: Eine historische Kohorte, die aus 40 aufeinanderfolgenden Patienten besteht, die in unserem Zentrum eine endoskopische Ballondilatation von 12-15 mm wegen einer iatrogenen Anastomosenstriktur erhalten haben.

5.3.2 Einschlusskriterien

Der Patient ist 18-90 Jahre alt. Der Patient leidet an Dysphagie, die durch eine iatrogene Ösophagusstriktur verursacht wird. Die Striktur ist für eine endoskopische Dilatation geeignet. Der Patient hat sich mindestens 1 früheren endoskopischen Dilatation wegen derselben Striktur unterzogen

5.3.3 Ausschlusskriterien Der Patient spricht nicht fließend Niederländisch

5.3.4 Austausch von Fächern

Patienten, die nicht an der Studie teilnehmen können, erhalten die Standardbehandlung, die ausschließlich aus endoskopischen Dilatationen besteht. Zu Beginn des Experiments wird nur 1 intraläsionale Verabreichung des Studienmedikaments gegeben. Ein vorzeitiger Studienabbruch (vor 6 Monaten) hat daher keinen Einfluss auf die weitere Standardversorgung des Patienten.

5.3.5 Beschränkungen und Verbote für die Probanden

• Der Patient muss vor der Magenspiegelung mindestens 8 Stunden nüchtern sein
• Patienten, die gerinnungshemmende Medikamente einnehmen, müssen die Behandlung gemäß den Empfehlungen des behandelnden Arztes (Prof. Dr. Pieter Hindryckx oder Prof. Dr. Danny De Looze)

5.3.6 Mögliche Vorteile und Risiken für die Probanden

Es ist möglich, dass die Teilnahme an der Studie zu einem geringeren Bedarf an wiederholten Dilatationen für die iatrogenen Ösophagusstrikturen führt (unbekannt).

Jede Dilatation birgt das Risiko einer Perforation, selbst in den erfahrensten Händen. Im Lichte der Studie werden keine zusätzlichen Dilatationen durchgeführt. Es ist nicht bekannt, ob die lokale Injektion des Studienmedikaments das Perforationsrisiko erhöht.

Jeder Patient wird nach der Dilatation sorgfältig überwacht (Pflegestandard). Bei klinischem Verdacht auf eine Perforation wird zur Bestätigung ein CT-Scan durchgeführt. Im Falle einer bestätigten Perforation wird sofort eine endoskopische Stentimplantation durchgeführt, um den Defekt zu überbrücken und eine Heilung des Defekts zu ermöglichen. Der Stent kann meistens nach 6 Wochen entfernt werden. Ein chirurgischer Eingriff ist selten erforderlich.

Es wird erwartet, dass die Nebenwirkungen des Studienmedikaments (XiapexR) sehr begrenzt sind, da das Studienmedikament nicht in signifikanten Mengen in den Blutkreislauf gelangt und im Blutkreislauf schnell durch Proteasen abgebaut wird. Lokalreaktionen (Blutungen, Schwellungen, Entzündungen) sind theoretisch möglich. Wie alle Fremdstoffe kann Xiapex allergische Reaktionen hervorrufen, diese scheinen jedoch sehr selten zu sein (nur 1 Fall in der Literatur beschrieben).

6 Verfahren

6.1 Verfahren

Nach Einverständniserklärung erhalten Patienten mit einer iatrogenen Ösophagusstriktur vor der Dilatation eine erste Ösophagoskopie mit lokaler Injektion von Xiapex® in die Striktur. Ein Fläschchen (0,9 mg) Xiapex in 3 ml Lösungsmittel (ebenfalls vom Unternehmen bereitgestellt) wird innerhalb der fibrotischen Striktur auf 4 Quadranten verteilt. Nach 24 Stunden wird eine zweite Ösophagoskopie durchgeführt, um eine Ballondilatation der Stenose von 12-15 mm (Standardbehandlung) durchzuführen.

Die historische Kohorte wird keinen Verfahren unterzogen, aber ihre Patientenakte wird überprüft, um Ergebnisdaten zu erhalten. ICF wird erhalten, wenn sich der Patient noch in unserer Abteilung in Nachsorge befindet.

6.2 Flussdiagramm

• Zwischen Tag -7 bis Tag -1: Einverständniserklärung
• Tag 0: Endoskopie, Xiapex-Injektion in die Strikturen (4 Quadranten, 0,75 ml oder 0,25 mg pro Quadrant)
• Tag +1: Endoskopie, CRE-Ballondilatation 12 mm bis max. 15 mm
• Tag +2 bis Monat 2: Klinische Bewertung (telefonisch) alle 2 Wochen mit einem Zeitfenster von 3 Tagen (siehe oben für primäre und sekundäre Ergebnismessungen)
• Monat 2 bis Monat 6: Klinische Bewertung (telefonisch) alle 4 Wochen mit einem Zeitfenster von 3 Tagen (siehe oben für primäre und sekundäre Ergebnismessungen)

Die erwartete Gesamtdauer der Studie beträgt 18 Monate.

7 Randomisierung / Verblindung

Nicht zutreffend, da dies eine Open-Label-Studie ist.

8 Vor- und Begleittherapie

Patienten, die gerinnungshemmende Medikamente einnehmen, müssen die Behandlung gemäß den Empfehlungen des behandelnden Arztes (Prof. Dr. Pieter Hindryckx oder Prof. Dr. Danny De Looze).

Alle anderen Vor- oder Begleitmedikationen sind erlaubt

9 Meldung von unerwünschten Ereignissen

Liste der Abkürzungen AE Adverse Event CA Competent Authority EC Ethics Committee SAE Serious Adverse Event SSAR Suspected Serious Adverse Reaction SUSAR Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction

Nebenwirkungen (AE)

Die folgenden Informationen werden aufgezeichnet:

• Art des unerwünschten Ereignisses
• Datum und Uhrzeit des Auftretens und Verschwindens
• Intensität: leicht, mittel oder stark
• Frequenz: einmalig, kontinuierlich oder intermittierend
• Studienentscheidung: Fortsetzung oder Abbruch
• Bezug zur Studienmedikation (siehe unten)

UEs werden von der ersten Arzneimittelverabreichung bis zum Ende der Studie aufgezeichnet.

Besondere Aufmerksamkeit gilt jenen Probanden, die die Studie wegen eines UE abgebrochen haben oder die ein schweres oder schweres UE erlitten haben.

Definitionen von unerwünschten Ereignissen (AE) Jedes unerwünschte medizinische Ereignis bei einem Patienten oder Probanden einer klinischen Prüfung, dem ein pharmazeutisches Produkt verabreicht wurde und das nicht notwendigerweise in einem kausalen Zusammenhang mit dieser Behandlung steht. Ein unerwünschtes Ereignis (AE) kann daher jedes ungünstige und unbeabsichtigte Zeichen (einschließlich eines anormalen Befundes), Symptoms oder einer Krankheit sein, die zeitlich mit der Anwendung eines Arzneimittels (Prüfungsprodukts) verbunden ist, unabhängig davon, ob es sich um ein Arzneimittel (Prüfungsprodukt) handelt oder nicht.

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAE)

Jedes unerwünschte medizinische Ereignis, das bei jeder Dosis:

• führt zum Tod
• ist lebensgefährlich
• erfordert einen stationären Krankenhausaufenthalt oder Verlängerung eines bestehenden Krankenhausaufenthaltes,
• zu anhaltender oder erheblicher Behinderung/Unfähigkeit führt, oder
• ist eine angeborene Anomalie/Geburtsfehler.

Hinweis: Bei der Entscheidung, ob eine beschleunigte Meldung in anderen Situationen angemessen ist, sollte medizinisches und wissenschaftliches Urteilsvermögen ausgeübt werden, z eines der in der obigen Definition aufgeführten Ergebnisse.

Unerwartetes unerwünschtes Ereignis Ein unerwünschtes Ereignis, dessen Art oder Schwere nicht mit den geltenden Produktinformationen übereinstimmt (z. B. Prüfarztbroschüre für ein nicht zugelassenes Prüfpräparat oder Packungsbeilage/Zusammenfassung der Produkteigenschaften für ein zugelassenes Produkt).

Lebensbedrohlich Jedes Ereignis, bei dem die betroffene Person zum Zeitpunkt des Ereignisses in Lebensgefahr schwebte; es bezieht sich nicht auf ein Ereignis, das hypothetisch zum Tod hätte führen können, wenn es schwerwiegender gewesen wäre.

Im Zusammenhang mit der Verwendung des Arzneimittels Ein unerwünschtes Ereignis gilt als mit der Verwendung des Arzneimittels verbunden, wenn die Zuordnung möglich, wahrscheinlich oder endgültig ist.