Collagenase Clostridium Histolyticum til refraktære iatrogene esophageale forsnævringer

Lokal injektion af collagenase clostridium histolyticum (XiapexR) for refraktære iatrogene esophageal strikturer: et åbent pilotstudie.

1. Formålet med undersøgelsen

   For at undersøge, om intralæsional injektion med collagenase clostridium histolyticum (XiapexR) i esophageal striktur efterfulgt af dilatation 24 timer senere forbedrer resultatet af patienter med refraktære esophageal anastomotiske strikturer sammenlignet med dilatation alene (standardbehandling).

2. Slutpunkt(er) og tidspunkt(er) for evaluering

Primært resultatmål:

Antal gentagne udvidelser, der er nødvendige over en tidsperiode på 6 måneder.

Sekundære resultatmål:

1. tid til første gentagelse af dilatation
2. komplikationsrate.
3. Dysfagi-score (0: ingen dysfagi, i stand til at spise normal kost; 1: moderat passage: i stand til at spise noget fast føde; 2: dårlig passage: kun i stand til at spise halvfast mad; 3: meget dårlig passage: i stand til at sluge væsker kun 4: ingen passage: ude af stand til at sluge noget) 5 Generel information

3.1 Efterforsker(e)

Prof Dr. Pieter Hindryckx Gastro-enterologisk afdeling Gent Universitetshospital Pieter.Hindryckx@uzgent.be (+3293320726)

Prof Dr. Danny De Looze Gastro-enterologisk afdeling Gent Universitetshospital Danny.delooze@uzgent.be

Dr. David Tate Afdeling for Gastro-Enterologi Gent Universitetshospital David.tate@uzgent.be

3.2 Sponsor

Gent Universitetshospital, med en bevilling fra Belgian Society of Gastrointestinal Endoscopy.

3.3 Afdelinger/laboratorier involveret i undersøgelsen

Gastroenterologisk afdeling Gent Universitetshospital, Corneel Heymanslaan 10 9000 Gent

4 Indledning

De vigtigste årsager til benigne esophageal forsnævringer er inflammatoriske (reflukssygdom, eosinofil esophagitis, kaustisk ...) eller iatrogen (postbestråling, postendoskopisk (sub)mucosal resektion, post radiofrekvensablation, anastomotisk ...). De fleste esophageal strikturer reagerer godt på endoskopisk ballonudvidelse. Ikke desto mindre udvikler mere end en tredjedel af patienterne tilbagevendende symptomer efter dilatation inden for det første år (1).

Især iatrogene strikturer kan være svære at behandle og kræver ofte flere dilatationssessioner for at opnå langvarig lindring af dysfagi (2, 3). I henhold til Kochman-kriterierne defineres en refraktær forsnævring som en cicatricial eller fibrotisk indsnævring af esophageal luminal diameter, hvilket resulterer i kliniske symptomer på dysfagi, med en manglende evne til med succes at afhjælpe det anatomiske problem til en diameter på mindst 14 mm over 5 dilatationssessioner med to ugers mellemrum (4). En tilbagevendende forsnævring er defineret som en cicatricial eller fibrotisk forsnævring med manglende evne til at opretholde en tilfredsstillende luminal diameter i fire uger, når måldiameteren på 14 mm er opnået (4). Adskillige muligheder (stenting, intralæsionel injektion af kortikosteroider, nåleknivssnit) er blevet foreslået til at håndtere disse forsnævringer med en varierende succesrate (5). En betydelig del af patienterne vil endelig have behov for selv-bougienage eller operation (5).

Som konklusion er behandlingen af ​​esophageal iatrogene strikturer fortsat en udfordring for klinikere, og der er et udækket behov for nye tilgange til at håndtere patienter, der lider af denne tilstand, for at undgå gentagne udvidelser og/eller invasiv kirurgi.

XiapexR er en lokalt injicerbar kollagenase godkendt til behandling af Dupuytrens og Peyronies sygdom (6, 7). Xiapex er en blanding af to kollagenaser, enzymer produceret af bakterien Clostridium histolyticum, der demonterer kollagen. Cirka 24 timer efter lokal injektion har kollagenfibrene mistet deres styrke og kan let brydes ved manipulation. Denne terapi har været et gennembrud i behandlingen af ​​Dupuytrens sygdom og har undgået operation hos langt de fleste patienter (6).

Efter lokal injektion når kollagenaserne ikke blodbanen i væsentlige mængder og formodes stort set at blive ved injektionspunktet, indtil de nedbrydes af proteaser. Som følge heraf er bivirkninger ualmindelige og er oftest reaktioner på injektionsstedet, herunder lymfadenopati (hævede lymfeknuder), kløe, smerte, ødem og blødning (f.eks. i form af blå mærker eller ekkymoser). Allergiske reaktioner ses hos mindre end 1 % af patienterne (8).

XiapexR er blevet foreslået som en lovende behandling for refraktære urethrale forsnævringer, men er aldrig blevet evalueret ved refraktære GI strikturer (9).

5 Nærværende undersøgelse

5.1 Studiedesign

Proof of concept åben pilotundersøgelse med en historisk kontrolkohorte.

5.2 Medicin

5.2.1 Sammensætning og dosering

Et hætteglas (0,9 mg) xiapex i 3 ml opløsningsmiddel (også leveret af virksomheden) vil blive delt over 4 kvadranter inden for den fibrotiske striktur

5.2.2 Producent

Lonza AG Lonzastrasse 3930 Visp Schweiz

5.2.3 Distributør

Swedish Orphan Biovitrum AB SE-112 76 Stockholm Sverige

5.2.4 Emballage

Xiapex-pulver leveres i et klart hætteglas (3 ml, type I-glas) med gummiprop, aluminiumsforsegling og flip-off-hætte (polypropylen). Solvens: 3 ml opløsning leveret i et klart hætteglas (5 ml, type I glas) med gummiprop, aluminiumsforsegling og flip-off hætte (polypropylen).

5.2.5 Administrationsmåde

Intralaesional injektion.

5.2.6 Mærkning

Xiapex er et kommercialiseret produkt, og den kommercielt tilgængelige mærkning vil blive brugt. En undersøgelsesetiket vil blive sat på medicinen (ikke tilsløre den originale etiket) med følgende oplysninger:

5.2.7 Opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2°C - 8°C). Må ikke fryses.

5.2.8 Kendte bivirkninger af medicinen

Efter lokal injektion når kollagenaserne ikke blodbanen i betydelige mængder og formodes stort set at blive ved injektionspunktet, indtil de nedbrydes af proteaser. Som følge heraf er bivirkninger ualmindelige og er oftest reaktioner på injektionsstedet, herunder lymfadenopati (hævede lymfeknuder), kløe, smerte, ødem og blødning (f.eks. i form af blå mærker eller ekkymoser). Allergiske reaktioner ses hos mindre end 1 % af patienterne Lægemiddelansvar

5.2.9 Narkotikaansvar

Narkotikaansvar vil blive dokumenteret.

5.3 Fagene

5.3.1 Antal fag

Aktiv gruppe: 10 patienter med iatrogene esophageal strikturer. Kontrolgruppe: En historisk kohorte, der består af 40 på hinanden følgende patienter, der modtog en endoskopisk ballonudvidelse 12-15 mm for en iatrogen anastomotisk forsnævring på vores center.

5.3.2 Inklusionskriterier

Patienten er 18-90 år. Patienten lider af dysfagi forårsaget af en iatrogen esophageal forsnævring. Forsnævringen er modtagelig for endoskopisk udvidelse. Patienten har gennemgået mindst 1 tidligere endoskopisk udvidelse for samme forsnævring. Patienten har underskrevet ICF.

5.3.3 Eksklusionskriterier Patienten taler ikke flydende hollandsk

5.3.4 Udskiftning af fag

Patienter, der ikke er i stand til at deltage i undersøgelsen, vil modtage standardbehandlingen, der alene består af endoskopiske udvidelser. Der gives kun 1 intralæsional administration af undersøgelseslægemidlet ved starten af ​​forsøget. Tidlig frafald af undersøgelsen (inden 6 måneder) vil derfor ikke påvirke yderligere standardbehandling af patienten.

5.3.5 Restriktioner og forbud for forsøgspersonerne

• Patienten skal have faste i mindst 8 timer før gastroskopierne
• Patienter på antikoagulerende medicin skal afbryde behandlingen i henhold til anbefalingerne fra den behandlende læge (Prof dr. Pieter Hindryckx eller prof dr Danny De Looze)

5.3.6 Mulige fordele og risici for fagene

Det er muligt, at deltagelse i undersøgelsen vil resultere i mindre behov for gentagne dilatationer for de iatrogene esophageal strikturer (ukendt).

Hver udvidelse indebærer risiko for perforering, selv i de mest erfarne hænder. Der udføres ingen yderligere udvidelser i lyset af undersøgelsen. Det er uvist, om lokal injektion af undersøgelseslægemidlet øger risikoen for perforering.

Hver patient overvåges omhyggeligt efter dilatation (standardbehandling). Ved klinisk mistanke om perforation foretages en CT-scanning til bekræftelse. I tilfælde af bekræftet perforation udføres der straks endoskopisk stenting for at bygge bro over defekten, hvilket muliggør heling af defekten. Stenten kan det meste af tiden fjernes efter 6 uger. Kirurgisk indgreb er sjældent nødvendig.

Bivirkninger af undersøgelsesmidlet (XiapexR) forventes at være meget begrænsede, da undersøgelsesmidlet ikke kommer ind i blodbanen i væsentlige mængder og nedbrydes hurtigt i blodbanen af ​​proteaser. Lokale reaktioner (blødning, hævelse, betændelse) er teoretisk mulige. Som alle fremmede stoffer kan Xiapex fremkalde allergiske reaktioner, men disse synes at være meget sjældne (kun 1 tilfælde beskrevet i litteraturen).

6 Procedurer

6.1 Procedurer

Efter informeret samtykke vil patienter med en iatrogen esophageal striktur modtage en første esophagoskopi med lokal injektion af XiapexR-injektion i strikturen før dilatation. Et hætteglas (0,9 mg) xiapex i 3 ml opløsningsmiddel (også leveret af virksomheden) vil blive delt over 4 kvadranter inden for den fibrotiske striktur. Efter 24 timer udføres en anden øsofagoskopi for at udføre ballonudvidelse af strikturen 12-15 mm (standard pleje).

Den historiske kohorte vil ikke gennemgå nogen procedurer, men deres patientjournal vil blive gennemgået for at få udfaldsdata. ICF indhentes, hvis patienten stadig er i opfølgning på vores afdeling.

6.2 Flowchart

• Mellem dag -7 til dag -1: Informeret samtykke
• Dag 0: Endoskopi, xiapex-injektion i strikturerne (4 kvadranter, 0,75 ml eller 0,25 mg pr. kvadrant)
• Dag +1: Endoskopi, CRE ballonudvidelse 12mm til max 15mm
• Dag +2 til måned 2: klinisk evaluering (via telefon) hver anden uge med et vindue på 3 dage (se ovenfor for primære og sekundære udfaldsmål)
• Måned 2-måned 6: Klinisk evaluering (telefonisk) hver 4. uge med et vindue på 3 dage (se ovenfor for primære og sekundære resultatmål)

Den forventede samlede varighed af forsøget er 18 måneder.

7 Randomisering/blænding

Ikke relevant, da dette er en åbent prøveversion.

8 Forudgående og samtidig behandling

Patienter på antikoagulerende medicin skal afbryde behandlingen i henhold til anbefalingerne fra den behandlende læge (Prof dr. Pieter Hindryckx eller prof dr Danny De Looze).

Al anden tidligere eller samtidig medicin er tilladt

9 Rapportering af uønskede hændelser

Liste over forkortelser AE Adverse Event CA Kompetent Myndighed EC Ethics Committee SAE Alvorlig bivirkning SSAR Mistænkt alvorlig bivirkning SUSAR Mistænkt uventet alvorlig bivirkning

Uønskede hændelser (AE)

Følgende oplysninger vil blive registreret:

• karakteren af ​​uønsket hændelse
• dato og tidspunkt for hændelsen og forsvinden
• intensitet: mild, moderat eller svær
• frekvens: én gang, kontinuerlig eller intermitterende
• beslutning om studie: fortsættelse eller tilbagetrækning
• forhold til undersøgelsesmedicinen (se nedenfor)

AE'er vil blive registreret fra den første lægemiddeladministration indtil afslutningen af ​​forsøget.

Særlig opmærksomhed vil blive givet til de forsøgspersoner, der har afbrudt forsøget for en AE, eller som har oplevet en alvorlig eller en alvorlig AE.

Definitioner af uønskede hændelser (AE) Enhver uønsket medicinsk hændelse hos en patient eller klinisk forsøgsperson, der har administreret et farmaceutisk produkt, og som ikke nødvendigvis har en årsagssammenhæng med denne behandling. En uønsket hændelse (AE) kan derfor være et hvilket som helst ugunstigt og utilsigtet tegn (herunder et unormalt fund), symptom eller sygdom, der er midlertidigt forbundet med brugen af ​​et lægemiddel (undersøgelses)produkt, uanset om det er relateret til lægemidlet (undersøgelses)produktet eller ej.

Serious Adverse Avent (SAE)

Enhver uheldig medicinsk hændelse, der ved enhver dosis:

• resulterer i døden
• er livstruende
• kræver indlæggelse eller forlængelse af eksisterende indlæggelse,
• resulterer i vedvarende eller betydelig invaliditet/inhabilitet, eller
• er en medfødt anomali/fødselsdefekt.

Bemærk: Der bør udøves medicinsk og videnskabelig bedømmelse for at afgøre, om fremskyndet rapportering er passende i andre situationer, såsom vigtige medicinske hændelser, der måske ikke umiddelbart er livstruende eller resulterer i død eller hospitalsindlæggelse, men som kan bringe forsøgspersonen i fare eller kan kræve intervention for at forhindre et af de udfald, der er anført i definitionen ovenfor.

Uventet uønsket hændelse En uønsket hændelse, hvis art eller sværhedsgrad ikke er i overensstemmelse med den gældende produktinformation (f.eks. Investigator's Brochure for et ikke-godkendt forsøgsprodukt eller indlægsseddel/resumé af produktegenskaber for et godkendt produkt).

Livstruende Enhver hændelse, hvor forsøgspersonen var i fare for at dø på tidspunktet for hændelsen; den henviser ikke til en begivenhed, som hypotetisk kunne have forårsaget døden, hvis den var mere alvorlig.

Forbundet med brugen af ​​lægemidlet En uønsket hændelse anses for at være forbundet med brugen af ​​lægemidlet, hvis tilskrivningen er mulig, sandsynlig eller endelig.