Kollagenase Clostridium Histolyticum for ildfaste iatrogene esofageale fortrengninger

Lokal injeksjon av kollagenase clostridium histolyticum (XiapexR) for refraktære iatrogene esophageal strikturer: en åpen pilotstudie.

1. Målet med studien

   For å undersøke om intralesional injeksjon med kollagenase clostridium histolyticum (XiapexR) i esophageal striktur etterfulgt av dilatasjon 24 timer senere forbedrer utfallet av pasienter med refraktære esophageal anastomotiske strikturer sammenlignet med dilatasjon alene (standardbehandling).

2. Sluttpunkt(er) og tidspunkt(er) for evaluering

Primært resultatmål:

Antall gjentatte utvidelser som kreves over en tidsperiode på 6 måneder.

Sekundære utfallsmål:

1. tid til første gjentatte dilatasjon
2. komplikasjonsfrekvens.
3. Dysfagi-score (0: ingen dysfagi, i stand til å spise normalt kosthold; 1: moderat passasje: i stand til å spise noe fast føde; 2: dårlig passasje: kun i stand til å spise halvfast mat; 3: svært dårlig passasje: i stand til å svelge væsker bare; 4: ingen passasje: kan ikke svelge noe) 5 Generell informasjon

3.1 Etterforsker(e)

Prof Dr. Pieter Hindryckx Avdeling for gastro-enterologi Gent universitetssykehus Pieter.Hindryckx@uzgent.be (+3293320726)

Prof Dr. Danny De Looze Avdeling for gastro-enterologi Gent universitetssykehus Danny.delooze@uzgent.be

Dr. David Tate Avdeling for gastro-enterologi Gent universitetssykehus David.tate@uzgent.be

3.2 Sponsor

Ghent universitetssykehus, med et stipend fra Belgian Society of Gastrointestinal Endoscopy.

3.3 Avdelinger/laboratorier involvert i studien

Gastroenterologisk avdeling Gent universitetssykehus, Corneel Heymanslaan 10 9000 Ghent

4 Introduksjon

Hovedårsakene til benigne esophageal strictures er inflammatorisk (reflukssykdom, eosinofil øsofagitt, kaustisk ...) eller iatrogen (postbestråling, postendoskopisk (sub)mukosal reseksjon, post radiofrekvensablasjon, anastomotisk ...). De fleste øsofagusforsnævringer reagerer godt på endoskopisk ballongutvidelse. Likevel utvikler mer enn en tredjedel av pasientene tilbakevendende symptomer etter dilatasjon i løpet av det første året (1).

Spesielt iatrogene strikturer kan være vanskelig å behandle og krever ofte flere utvidelsesøkter for å oppnå langvarig lindring av dysfagi (2, 3). I henhold til Kochman-kriteriene er en refraktær striktur definert som en cikatrisk eller fibrotisk innsnevring av esophageal luminal diameter som resulterer i kliniske symptomer på dysfagi, med en manglende evne til å lykkes med å rette opp det anatomiske problemet til en diameter på minst 14 mm over 5 utvidelsesøkter med to ukers mellomrom (4). En tilbakevendende striktur er definert som en cicatricial eller fibrotisk innsnevring med manglende evne til å opprettholde en tilfredsstillende luminal diameter i fire uker når måldiameteren på 14 mm er oppnådd (4). Flere alternativer (stenting, intralesjonell injeksjon av kortikosteroider, nåleknivsnitt) har blitt foreslått for å håndtere disse strikturene, med varierende suksessrate (5). En betydelig andel av pasientene vil til slutt trenge selv-bougienage eller kirurgi (5).

Konklusjonen er at behandlingen av iatrogene esophageal-strikturer fortsatt er en utfordring for klinikere, og det er et udekket behov for nye tilnærminger for å håndtere pasienter som lider av denne tilstanden for å unngå gjentatte dilatasjoner og/eller invasiv kirurgi.

XiapexR er en lokalt injiserbar kollagenase godkjent for behandling av Dupuytrens og Peyronies sykdom (6, 7). Xiapex er en blanding av to kollagenaser, enzymer produsert av bakterien Clostridium histolyticum som demonterer kollagen. Omtrent 24 timer etter lokal injeksjon har kollagenfibrene mistet sin styrke og kan lett brytes ved manipulasjon. Denne behandlingen har vært et gjennombrudd i behandlingen av Dupuytrens sykdom, og unngår kirurgi hos de aller fleste pasienter (6).

Etter lokal injeksjon når ikke kollagenasene blodstrømmen i betydelige mengder og antas i stor grad å forbli på injeksjonspunktet til de brytes ned av proteaser. Som et resultat er bivirkninger uvanlige og er oftest reaksjoner på injeksjonsstedet, inkludert lymfadenopati (hovne lymfeknuter), kløe, smerte, ødem og blødning (for eksempel i form av blåmerker eller ekkymoser). Allergiske reaksjoner sees hos mindre enn 1 % av pasientene (8).

XiapexR har blitt foreslått som en lovende behandling for refraktære urethrale strikturer, men har aldri blitt evaluert ved refraktære GI-strikturer (9).

5 Denne studien

5.1 Studiedesign

Proof of concept åpen pilotstudie med en historisk kontrollkohort.

5.2 Medisinering

5.2.1 Sammensetning og dosering

Ett hetteglass (0,9 mg) xiapex i 3 ml oppløsningsmiddel (også levert av selskapet) vil bli delt over 4 kvadranter innenfor den fibrotiske strikturen

5.2.2 Produsent

Lonza AG Lonzastrasse 3930 Visp Sveits

5.2.3 Distributør

Swedish Orphan Biovitrum AB SE-112 76 Stockholm Sverige

5.2.4 Emballasje

Xiapex pulver leveres i et klart hetteglass (3 ml, type I glass) med gummipropp, aluminiumsforsegling og flip-off hette (polypropylen). Løsningsmiddel: 3 ml oppløsning levert i et klart hetteglass (5 ml, type I glass) med gummipropp, aluminiumsforsegling og flip-off hette (polypropylen).

5.2.5 Administrasjonsmåte

Intralesional injeksjon.

5.2.6 Merking

Xiapex er et kommersialisert produkt og den kommersielt tilgjengelige merkingen vil bli brukt. En studieetikett vil bli påført medisinen (ikke skjule den originale etiketten), med følgende informasjon:

5.2.7 Lagringsforhold

Oppbevares i kjøleskap (2°C - 8°C). Må ikke fryses.

5.2.8 Kjente bivirkninger av medisinen

Etter lokal injeksjon når kollagenasene ikke blodstrømmen i betydelige mengder og antas i stor grad å forbli på injeksjonspunktet til de brytes ned av proteaser. Som et resultat er bivirkninger uvanlige og er oftest reaksjoner på injeksjonsstedet, inkludert lymfadenopati (hovne lymfeknuter), kløe, smerte, ødem og blødning (for eksempel i form av blåmerker eller ekkymoser). Allergiske reaksjoner sees hos mindre enn 1 % av pasientene Legemiddelansvar

5.2.9 Narkotikaansvar

Narkotikaansvar vil bli dokumentert.

5.3 Fagene

5.3.1 Antall fag

Aktiv gruppe: 10 pasienter med iatrogene esophageal strikturer. Kontrollgruppe: En historisk kohort som består av 40 påfølgende pasienter som fikk en endoskopisk ballongdilatasjon 12-15mm for en iatrogen anastomotisk striktur ved vårt senter.

5.3.2 Inklusjonskriterier

Pasienten er 18-90 år. Pasienten lider av dysfagi forårsaket av en iatrogen esophageal striktur. Forsnævringen er mottakelig for endoskopisk dilatasjon Pasienten har gjennomgått minst 1 tidligere endoskopisk dilatasjon for samme striktur. Pasienten har signert ICF

5.3.3 Eksklusjonskriterier Pasienten er ikke flytende i nederlandsk

5.3.4 Utskifting av fag

Pasienter som ikke er i stand til å delta i studien vil motta standardbehandlingen, som består av endoskopiske utvidelser alene. Kun 1 intralesional administrering av studiemedikamentet gis ved starten av eksperimentet. Tidlig frafall av studien (før 6 måneder) vil derfor ikke påvirke videre standardbehandling av pasienten.

5.3.5 Begrensninger og forbud for fagene

• Pasienten trenger faste i minst 8 timer før gastroskopiene
• Pasienter på antikoagulerende medisiner må avbryte behandlingen i henhold til anbefalingene fra den behandlende legen (Prof dr. Pieter Hindryckx eller prof dr Danny De Looze)

5.3.6 Mulige fordeler og risikoer for fagene

Det er mulig at deltakelse i studien vil resultere i mindre behov for gjentatte dilatasjoner for de iatrogene esophageal strikturene (ukjent).

Hver utvidelse medfører risiko for perforering, selv i de mest erfarne hender. Ingen ytterligere dilatasjoner utføres i lys av studien. Det er ukjent om lokal injeksjon av studiemedikamentet øker risikoen for perforering.

Hver pasient overvåkes nøye etter dilatasjon (standardbehandling). Ved klinisk mistanke om perforering utføres en CT-skanning for bekreftelse. Ved bekreftet perforering utføres endoskopisk stenting umiddelbart for å bygge bro over defekten, slik at defekten kan helbredes. Stenten kan som oftest fjernes etter 6 uker. Kirurgisk inngrep er sjelden nødvendig.

Bivirkninger av studiemedikamentet (XiapexR) forventes å være svært begrenset, da studiemiddelet ikke kommer inn i blodet i betydelige mengder og brytes raskt ned i blodet av proteaser. Lokale reaksjoner (blødning, hevelse, betennelse) er teoretisk mulig. Som alle fremmede stoffer kan Xiapex indusere allergiske reaksjoner, men disse ser ut til å være svært sjeldne (kun 1 tilfelle beskrevet i litteraturen).

6 Prosedyrer

6.1 Prosedyrer

Etter informert samtykke vil pasienter med en iatrogen esophageal striktur få en første øsofagoskopi med lokal injeksjon av XiapexR-injeksjon i strikturen før dilatasjon. Ett hetteglass (0,9 mg) xiapex i 3 ml oppløsningsmiddel (også levert av selskapet) vil bli delt over 4 kvadranter innenfor den fibrotiske strikturen. Etter 24 timer vil en andre øsofagoskopi bli utført for å utføre ballongdilatasjon av strikturen 12-15 mm (standard for omsorg).

Den historiske kohorten vil ikke gjennomgå noen prosedyrer, men pasientfilen vil bli gjennomgått for å få utfallsdata. ICF vil bli innhentet dersom pasienten fortsatt er i oppfølging ved vår avdeling.

6.2 Flytskjema

• Mellom dag -7 til dag -1: Informert samtykke
• Dag 0: Endoskopi, xiapex-injeksjon i strikturene (4 kvadranter, 0,75 ml eller 0,25 mg per kvadrant)
• Dag +1: Endoskopi, CRE ballongutvidelse 12mm til maks 15mm
• Dag +2 til måned 2: klinisk evaluering (via telefon) annenhver uke med et vindu på 3 dager (se ovenfor for primære og sekundære utfallsmål)
• Måned 2-måned 6: Klinisk evaluering (via telefon) hver 4. uke med et vindu på 3 dager (se ovenfor for primære og sekundære utfallsmål)

Forventet total varighet av rettssaken er 18 måneder.

7 Randomisering / blending

Ikke aktuelt, da dette er en åpen prøveversjon.

8 Tidligere og samtidig behandling

Pasienter på antikoagulerende medisiner må avbryte behandlingen i henhold til anbefalingene fra den behandlende legen (Prof dr. Pieter Hindryckx eller prof dr Danny De Looze).

Alle andre tidligere eller samtidige medisiner er tillatt

9 Rapportering av uønskede hendelser

Liste over forkortelser AE Adverse Event CA Kompetent Authority EC Ethics Committee SAE Alvorlig bivirkning SSAR Mistenkt alvorlig bivirkning SUSAR Mistenkt uventet alvorlig bivirkning

Bivirkninger (AE)

Følgende informasjon vil bli registrert:

• arten av uønsket hendelse
• dato og klokkeslett for forekomst og forsvinning
• intensitet: mild, moderat eller alvorlig
• frekvens: én gang, kontinuerlig eller intermitterende
• vedtak om studie: fortsettelse eller tilbaketrekking
• forhold til studiemedisinen (se nedenfor)

Bivirkninger vil bli registrert fra første legemiddeladministrering til slutten av forsøket.

Spesiell oppmerksomhet vil bli gitt til de forsøkspersonene som har avbrutt forsøket for en AE, eller som har opplevd en alvorlig eller en alvorlig AE.

Definisjoner av bivirkning (AE) Enhver uheldig medisinsk hendelse hos en pasient eller klinisk undersøkelsesperson som har administrert et farmasøytisk produkt og som ikke nødvendigvis har en årsakssammenheng med denne behandlingen. En uønsket hendelse (AE) kan derfor være et hvilket som helst ugunstig og utilsiktet tegn (inkludert et unormalt funn), symptom eller sykdom som er midlertidig assosiert med bruk av et medisinsk (undersøkelses)produkt, enten det er relatert til det medisinske (undersøkelses)produktet eller ikke.

Serious Adverse Avent (SAE)

Enhver uheldig medisinsk hendelse som ved enhver dose:

• resulterer i døden
• er livsfarlig
• krever innleggelse på sykehus eller forlengelse av eksisterende sykehusinnleggelse,
• resulterer i vedvarende eller betydelig funksjonshemming/uførhet, eller
• er en medfødt anomali/fødselsdefekt.

Merk: Medisinsk og vitenskapelig vurdering bør utøves for å avgjøre om rask rapportering er hensiktsmessig i andre situasjoner, for eksempel viktige medisinske hendelser som kanskje ikke er umiddelbart livstruende eller resulterer i død eller sykehusinnleggelse, men som kan sette forsøkspersonen i fare eller kan kreve intervensjon for å forhindre ett av resultatene oppført i definisjonen ovenfor.

Uventet uønsket hendelse En uønsket hendelse hvis art eller alvorlighetsgrad ikke stemmer overens med gjeldende produktinformasjon (f.eks. etterforskerbrosjyre for et ikke-godkjent undersøkelsesprodukt eller pakningsvedlegg/sammendrag av produktegenskaper for et godkjent produkt).

Livstruende Enhver hendelse der forsøkspersonen var i fare for å dø på tidspunktet for hendelsen; den refererer ikke til en hendelse som hypotetisk kunne ha forårsaket døden hvis den var mer alvorlig.

Knyttet til bruken av legemidlet En uønsket hendelse anses forbundet med bruken av legemidlet dersom tilskrivelsen er mulig, sannsynlig eller definitiv.