癒着による慢性疼痛患者における疼痛の組織学的および分子的メカニズム (PAIN PAD)

導入と理論的根拠:

腹部手術を受ける患者の 11 ～ 20% が慢性的な腹痛を発症します。 癒着は、術後の慢性腹部疾患の最も一般的な原因です。 癒着による慢性的な痛みは生活の質に壊滅的な影響を及ぼし、癒着による痛みを抱える患者の 3 人に 1 人はオピオイド依存症です。

開腹術では最大 90%、腹腔鏡手術では 70% で癒着が発生します。 明らかに、すべての癒着が痛みを引き起こすわけではありません。 一部の患者では癒着によって痛みが生じるのに、癒着のある他の患者では痛みが感じられない理由はまだ十分に理解されていません。

最近の研究で、我々は、選択された患者において、癒着溶解を伴う手術と癒着バリアの適用によって癒着関連の痛みを効果的に治療できることを実証しました。 しかし、癒着関連の痛みを抱える患者のほぼ 50% は、さまざまな理由から外科的治療の対象とはみなされません。

癒着患者の痛みの発症に寄与するメカニズムを解明することで、医学的治療の新たな標的が得られる可能性がある。 これらは、癒着関連の痛みに苦しむ多くの患者に大きな利益をもたらす可能性があります。 癒着のある一部の患者が慢性疼痛を発症する理由を説明する可能性のある 2 つの要因は、慢性疼痛に関与する分子機構の活性化と癒着に存在する神経線維の刺激です。 特に、C 型神経線維は神経因性疼痛の発症に関連しています。 さらに、さまざまな腹部の状態において重要な役割を果たしていることが最近証明された微生物叢の違いについても調査します。

分子レベルでの接着形成には、メディエーターの複雑な相互作用が関与します。 癒着形成を侵害受容に結び付ける可能性のあるメディエーターの 1 つは、炎症促進性ペプチドのサブスタンス P です。(1) サブスタンス P は、今度は一過性受容体電位バニロイド (TRPV1) によって媒介され、慢性疼痛に関連する多くの状態で上方制御されることが知られています。 。 現在、この受容体を標的とした新しい鎮痛薬の開発について多くの研究が行われています。 これまでの研究では、神経線維が癒着組織に存在する可能性があることが示されています。 このような線維、特にタイプ C 線維の存在は、神経因性タイプの痛みの原因である可能性があります。 TRPV1 の刺激により、C 型神経線維終末も活性化される可能性があります。

目的：

慢性腹痛を伴う術後癒着患者と慢性腹痛を伴わない術後癒着患者の分子メディエーター (TRPV-1、SP、ニューロキニン受容体など) の発現と癒着の組織学的特徴を定量化し、比較します。 慢性腹痛を伴う癒着のある患者とない患者の糞便サンプル中の微生物叢の比較

研究デザイン:

これは前向き観察コホート研究です。

調査対象母集団：

慢性癒着関連疼痛のため、癒着剥離の対象となる患者 30 名。 患者は、RadboudUMC、MUMC+、および Pantein 病院の外科で募集されます。 これらは、以前の腹部手術後に慢性痛を患い、CineMRI による評価後に手術治療が選択された患者です。 CineMRI は癒着のマッピングに使用されます。 この技術は、癒着の広がりに基づいて、痛みに関連した癒着の局在化と腸損傷のリスクに関する洞察を提供するために確立されています。 対照群は、慢性癒着関連疼痛以外の理由で癒着溶解を行う必要がある腹部再手術を受ける患者 30 名で構成されます。

研究手順:

手術前に、患者は便サンプルを採取するように求められます。 手術中、両グループの癒着溶解中に癒着の組織学的サンプルが採取されます。 対照群では、癒着の組織学的サンプルは、切開の延長が必要でない場合、および計画された手術に必要な以外の術中合併症のさらなるリスクを伴わない場合にのみ採取されます。

主な研究パラメータ/エンドポイント:

定量的ポリメラーゼ連鎖反応 (qPCR) による主要結果の TRPV1 の mRNA 発現レベルを、慢性疼痛のある患者とない患者の間で比較しました。 二次結果は、TRPV1 タンパク質レベル (ウェスタンブロットで測定)、SP、ニューロキニンの発現、および組織学的評価で見つかった神経線維の量と種類です。 さらに、糞便サンプル中の微生物叢を調査します。

参加、利益、グループの関連性に関連する負担とリスクの性質と範囲:

この研究のために糞便および組織学的サンプルを採取しても、手術のリスクがさらに高まることはありません。 癒着剥離は、あらゆるタイプの腹部再手術中に行われることがよくあります。 対照における組織学的サンプルは、容易にアクセスできる癒着からのみ採取され、腸または他の脆弱な器官に近接した密な癒着からは採取されません。 生検以外に追加の癒着溶解は行われません。