Histologiczne i molekularne mechanizmy bólu u pacjenta z przewlekłym bólem spowodowanym zrostami (PAIN PAD)

Wprowadzenie i uzasadnienie:

U 11-20% pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym w obrębie jamy brzusznej rozwija się przewlekły ból brzucha. Zrosty są najczęstszą przyczyną przewlekłych dolegliwości brzusznych po operacjach. Przewlekły ból spowodowany zrostami ma druzgocące konsekwencje dla jakości życia, a jeden na trzech pacjentów z bólem spowodowanym zrostami jest uzależniony od opioidów.

Zrosty rozwijają się nawet po 90% laparotomii i 70% operacji laparoskopowych. Oczywiście nie wszystkie zrosty powodują ból. Nadal słabo wiadomo, dlaczego zrosty powodują ból u niektórych pacjentów, podczas gdy inni pacjenci ze zrostami nie odczuwają bólu.

W niedawnym badaniu wykazaliśmy, że u wybranych pacjentów ból związany z zrostami można skutecznie leczyć operacją z adhezjolizą i zastosowaniem bariery adhezyjnej. Jednak blisko 50% pacjentów z bólem zrostowym nie jest z różnych powodów kwalifikowanych do leczenia chirurgicznego.

Badanie mechanizmów, które przyczyniają się do rozwoju bólu u pacjentów ze zrostami, może zapewnić nowe cele terapii medycznych. Mogłoby to przynieść znaczne korzyści wielu pacjentom cierpiącym na ból związany z zrostami. Dwa czynniki, które mogą wyjaśniać, dlaczego niektórzy pacjenci ze zrostami rozwijają przewlekły ból, to aktywacja mechanizmów molekularnych związanych z przewlekłym bólem oraz stymulacja włókien nerwowych obecnych w zrostach. W szczególności włókna nerwowe typu C są związane z rozwojem bólu neuropatycznego. Ponadto zbadamy również różnice w mikrobiomie, który, jak wykazano ostatnio, odgrywa ważną rolę w różnych stanach jamy brzusznej.

Tworzenie adhezji na poziomie molekularnym wiąże się ze złożoną interakcją mediatorów. Jednym z takich mediatorów, który może łączyć powstawanie zrostów z nocycepcją, jest prozapalna substancja peptydowa P.(1) Z kolei w substancji P pośredniczy waniloid o potencjale przejściowego receptora (TRPV1), o którym wiadomo, że jest regulowany w górę w wielu stanach związanych z przewlekłym bólem . Obecnie prowadzi się wiele badań nad opracowaniem nowych leków przeciwbólowych ukierunkowanych na ten receptor. Wcześniejsze badania wykazały, że włókna nerwowe mogą być obecne w tkance adhezyjnej. Obecność takich włókien, a zwłaszcza włókien typu C, może odpowiadać za ból neuropatyczny. Stymulacja TRPV1 może również aktywować zakończenia włókien nerwowych typu C.

Cel:

Oceń ilościowo i porównaj ekspresję mediatorów molekularnych (takich jak TRPV-1, SP i receptor neurokininowy) oraz charakterystykę histologiczną zrostów u pacjentów ze zrostami pooperacyjnymi z przewlekłym bólem brzucha i bez niego. Porównanie mikrobiomu w próbkach kału między pacjentami ze zrostami z przewlekłym bólem brzucha i bez niego

Projekt badania:

Jest to prospektywne obserwacyjne badanie kohortowe.

Badana populacja:

30 pacjentów zakwalifikowanych do adhezjolizy z powodu przewlekłego bólu związanego z zrostami. Pacjenci są rekrutowani na oddziałach chirurgii szpitala RadboudUMC, MUMC+ i Pantein. Są to pacjenci z przewlekłym bólem po przebytej operacji w obrębie jamy brzusznej, którzy zostali zakwalifikowani do leczenia operacyjnego po ocenie za pomocą CineMRI. CineMRI służy do mapowania zrostów. Ta technika została opracowana, aby zapewnić wgląd w lokalizację zrostów w odniesieniu do bólu i ryzyka uszkodzenia jelit w oparciu o rozległość zrostów. Grupę kontrolną stanowić będzie 30 pacjentów poddanych reoperacji jamy brzusznej, podczas której konieczne jest wykonanie adhezjolizy z przyczyn innych niż przewlekły ból zrostowy.

Procedury badania:

Przed zabiegiem pacjenci proszeni są o pobranie próbki kału. Podczas operacji zostaną pobrane próbki histologiczne zrostów podczas adhezjolizy w obu grupach. W grupie kontrolnej wycinki histologiczne zrostów będą pobierane tylko wtedy, gdy nie będzie to wymagało poszerzenia nacięcia i nie będzie się wiązało z dodatkowym ryzykiem powikłań śródoperacyjnych innych niż konieczne do planowanego zabiegu.

Główne parametry badania/punkty końcowe:

Poziomy ekspresji mRNA pierwotnego wyniku TRPV1 za pomocą ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy (qPCR) w porównaniu między pacjentami z przewlekłym bólem i bez niego. Drugorzędowymi wynikami są poziomy białka TRPV1 (mierzone metodą Westernblot), SP i ekspresja neurokininy oraz ilość i rodzaje włókien nerwowych wykrytych w ocenie histologicznej. Dalej będziemy badać mikrobiom w próbkach kału.

Charakter i zakres obciążenia i ryzyka związanego z uczestnictwem, korzyściami i powiązaniem z grupą:

Pobieranie próbek kału i próbek histologicznych do tego badania nie wiąże się z dodatkowym ryzykiem operacyjnym. Adhezjoliza jest często wykonywana podczas każdego rodzaju reoperacji jamy brzusznej. Próbki histologiczne w grupie kontrolnej pobiera się wyłącznie z łatwo dostępnych zrostów, a nie z gęstych zrostów w pobliżu jelita lub innych wrażliwych narządów. Nie będzie wykonywana dodatkowa adhezjoliza poza biopsją.