Mecanismos histológicos y moleculares del dolor en pacientes con dolor crónico por adherencias (PAIN PAD)

Introducción y justificación:

El 11-20% de los pacientes sometidos a cirugía abdominal desarrollan dolor abdominal crónico. Las adherencias son la causa más común de molestias abdominales crónicas después de la cirugía. El dolor crónico por adherencias tiene consecuencias devastadoras para la calidad de vida, y uno de cada tres pacientes con dolor por adherencias es dependiente de opioides.

Las adherencias se desarrollan después de hasta el 90% de las laparotomías y el 70% de las cirugías laparoscópicas. Obviamente, no todas las adherencias causan dolor. Todavía no se comprende bien por qué las adherencias causan dolor en algunos pacientes, mientras que otros pacientes con adherencias no experimentan dolor.

En un estudio reciente, demostramos que, en pacientes seleccionados, el dolor relacionado con las adherencias puede tratarse de forma eficaz mediante la operación con adhesiolisis y la aplicación de una barrera antiadherencia. Sin embargo, casi el 50% de los pacientes con dolor relacionado con las adherencias no se consideran candidatos a tratamiento quirúrgico, por diversas razones.

La exploración de los mecanismos que contribuyen al desarrollo del dolor en pacientes con adherencias podría proporcionar nuevos objetivos para las terapias médicas. Estos podrían beneficiar enormemente a muchos pacientes que sufren de dolor relacionado con las adherencias. Dos factores que podrían explicar por qué algunos pacientes con adherencias desarrollan dolor crónico son la activación de los mecanismos moleculares involucrados en el dolor crónico y la estimulación de las fibras nerviosas presentes en las adherencias. Específicamente, las fibras nerviosas tipo C están asociadas con el desarrollo de dolor neuropático. Además, también exploraremos las diferencias en el microbioma, que recientemente se ha demostrado que tiene un papel importante en una variedad de afecciones abdominales.

La formación de adherencias a nivel molecular implica una interacción compleja de mediadores. Uno de esos mediadores que podría vincular la formación de adherencias con la nocicepción es la sustancia peptídica proinflamatoria P.(1) La sustancia P, a su vez, está mediada por el potencial receptor transitorio vaniloide (TRPV1), que se sabe que está regulado al alza en muchas afecciones asociadas con el dolor crónico . Actualmente hay mucha investigación en el desarrollo de nuevos analgésicos dirigidos a este receptor. Estudios previos han demostrado que las fibras nerviosas pueden estar presentes en el tejido adhesivo. La presencia de tales fibras, y especialmente las fibras tipo C, podría ser responsable de un tipo de dolor neuropático. La estimulación de TRPV1 también podría activar las terminaciones de las fibras nerviosas tipo C.

Objetivo:

Cuantifique y compare la expresión de mediadores moleculares (como TRPV-1, SP y el receptor de neuroquinina) y las características histológicas de las adherencias de pacientes con adherencias posoperatorias con y sin dolor abdominal crónico. Comparación de microbioma en muestras fecales entre pacientes con adherencias con y sin dolor abdominal crónico

Diseño del estudio:

Se trata de un estudio observacional prospectivo de cohortes.

Población de estudio:

30 pacientes elegibles para adhesiolisis por dolor crónico relacionado con adherencias. Los pacientes se reclutan en los departamentos de cirugía de los hospitales RadboudUMC, MUMC+ y Pantein. Se trata de pacientes con dolor crónico tras cirugía abdominal previa que han sido seleccionados para tratamiento quirúrgico tras ser evaluados con CineMRI. CineMRI se utiliza para mapear adherencias. Esta técnica se ha establecido para proporcionar información sobre la localización de las adherencias en relación con el dolor y el riesgo de lesión intestinal en función de la extensión de las adherencias. El grupo de control estará compuesto por 30 pacientes que se someten a una reoperación abdominal durante la cual se debe realizar una adhesiolisis por razones distintas al dolor crónico relacionado con las adherencias.

Procedimientos de estudio:

Antes de la cirugía, se solicita a los pacientes que tomen una muestra de heces. Durante la cirugía se tomarán muestras histológicas de adherencias durante la adhesiolisis en ambos grupos. En el grupo control solo se tomarán muestras histológicas de adherencias si no requiere extensión de la incisión y si no se acompaña de riesgo adicional de complicaciones intraoperatorias distintas a las necesarias para su cirugía planificada.

Principales parámetros/criterios de valoración del estudio:

Niveles de expresión de ARNm de resultado primario de TRPV1 por reacción en cadena de polimerasa cuantitativa (qPCR) en comparación entre pacientes con y sin dolor crónico. Los resultados secundarios son los niveles de proteína TRPV1 (medidos por Westernblot), SP y expresión de neuroquinina, y la cantidad y los tipos de fibras nerviosas encontradas en la evaluación histológica. Además, exploraremos el microbioma en muestras de heces.

Naturaleza y alcance de la carga y los riesgos asociados con la participación, el beneficio y la relación con el grupo:

La toma de muestras fecales e histológicas para este estudio no genera un riesgo operativo adicional. La adhesiolisis a menudo se realiza durante cualquier tipo de reoperación abdominal. Las muestras histológicas en los controles solo se toman de adherencias que son fácilmente accesibles y no de adherencias densas muy próximas al intestino u otros órganos vulnerables. No se realizará adhesiolisis adicional aparte de la biopsia.