Histologische und molekulare Schmerzmechanismen bei Patienten mit chronischen Schmerzen durch Adhäsionen (PAIN PAD)

Einleitung und Begründung:

11–20 % der Patienten, die sich einer Bauchoperation unterziehen, entwickeln chronische Bauchschmerzen. Verwachsungen sind die häufigste Ursache für chronische Bauchbeschwerden nach Operationen. Chronische Schmerzen durch Adhäsionen haben verheerende Folgen für die Lebensqualität, und jeder dritte Patient mit Schmerzen durch Adhäsionen ist opioidabhängig.

Verwachsungen entstehen nach bis zu 90 % der Laparotomien und 70 % der laparoskopischen Eingriffe. Offensichtlich verursachen nicht alle Verwachsungen Schmerzen. Es ist immer noch wenig geklärt, warum Adhäsionen bei manchen Patienten Schmerzen verursachen, während andere Patienten mit Adhäsionen keine Schmerzen verspüren.

In einer aktuellen Studie haben wir gezeigt, dass bei ausgewählten Patienten adhäsionsbedingte Schmerzen durch eine Operation mit Adhäsiolyse und Anwendung einer Adhäsionsbarriere wirksam behandelt werden können. Allerdings kommen fast 50 % der Patienten mit adhäsionsbedingten Schmerzen aus verschiedenen Gründen nicht als Kandidat für eine chirurgische Behandlung in Betracht.

Die Erforschung der Mechanismen, die zur Schmerzentwicklung bei Patienten mit Adhäsionen beitragen, könnte neue Ansatzpunkte für medizinische Therapien liefern. Davon könnten viele Patienten, die unter adhäsionsbedingten Schmerzen leiden, von großem Nutzen sein. Zwei Faktoren, die erklären könnten, warum manche Patienten mit Adhäsionen chronische Schmerzen entwickeln, sind die Aktivierung molekularer Mechanismen, die an chronischen Schmerzen beteiligt sind, und die Stimulation von Nervenfasern in Adhäsionen. Insbesondere Nervenfasern vom Typ C sind mit der Entwicklung neuropathischer Schmerzen verbunden. Darüber hinaus werden wir auch Unterschiede im Mikrobiom untersuchen, von dem kürzlich gezeigt wurde, dass es bei einer Vielzahl von Baucherkrankungen eine wichtige Rolle spielt.

Die Adhäsionsbildung auf molekularer Ebene erfordert ein komplexes Zusammenspiel von Mediatoren. Ein solcher Mediator, der Adhäsionsbildung mit Nozizeption in Verbindung bringen könnte, ist die entzündungsfördernde Peptidsubstanz P.(1) Substanz P wiederum wird durch das Transient Receptor Potential Vanilloid (TRPV1) vermittelt, das bekanntermaßen bei vielen mit chronischen Schmerzen verbundenen Erkrankungen hochreguliert ist . Derzeit wird intensiv an der Entwicklung neuer Analgetika geforscht, die auf diesen Rezeptor abzielen. Frühere Studien haben gezeigt, dass Nervenfasern in adhäsivem Gewebe vorhanden sein können. Das Vorhandensein solcher Fasern, insbesondere von Typ-C-Fasern, könnte für neuropathische Schmerzen verantwortlich sein. Die Stimulation von TRPV1 könnte auch Nervenfaserenden vom Typ C aktivieren.

Zielsetzung:

Quantifizieren und vergleichen Sie die Expression molekularer Mediatoren (wie TRPV-1, SP und der Neurokininrezeptor) und histologische Eigenschaften von Adhäsionen bei Patienten mit postoperativen Adhäsionen mit und ohne chronische Bauchschmerzen. Vergleich des Mikrobioms in Stuhlproben zwischen Patienten mit Adhäsionen mit und ohne chronische Bauchschmerzen

Studiendesign:

Dies ist eine prospektive Beobachtungskohortenstudie.

Studienpopulation:

30 Patienten, die wegen chronischer adhäsionsbedingter Schmerzen für eine Adhäsiolyse in Frage kommen. Die Patienten werden in den chirurgischen Abteilungen der Krankenhäuser RadboudUMC, MUMC+ und Pantein rekrutiert. Hierbei handelt es sich um Patienten mit chronischen Schmerzen nach vorangegangenen Bauchoperationen, die nach einer Untersuchung mit CineMRI für eine operative Behandlung ausgewählt wurden. CineMRT dient der Kartierung von Adhäsionen. Diese Technik wurde entwickelt, um Erkenntnisse über die Lokalisierung von Adhäsionen im Verhältnis zum Schmerz und das Risiko einer Darmverletzung basierend auf der Ausdehnung der Adhäsionen zu gewinnen. Die Kontrollgruppe besteht aus 30 Patienten, die sich einer erneuten Bauchoperation unterziehen, bei der aus anderen Gründen als chronischen adhäsionsbedingten Schmerzen eine Adhäsiolyse durchgeführt werden muss.

Studienablauf:

Vor der Operation wird der Patient gebeten, eine Stuhlprobe zu entnehmen. Während der Operation werden in beiden Gruppen histologische Adhäsionsproben während der Adhäsiolyse entnommen. In der Kontrollgruppe werden histologische Adhäsionsproben nur dann entnommen, wenn dies nicht erforderlich ist Erweiterung des Schnittes und wenn es nicht mit einem zusätzlichen Risiko intraoperativer Komplikationen einhergeht, die über die für die geplante Operation erforderlichen hinausgehen.

Hauptparameter/Endpunkte der Studie:

Primärer Endpunkt der mRNA-Expressionsniveaus von TRPV1 durch quantitative Polymerasekettenreaktion (qPCR) im Vergleich zwischen Patienten mit und ohne chronische Schmerzen. Sekundäre Ergebnisse sind TRPV1-Proteinspiegel (gemessen durch Westernblot), SP und Neurokininexpression sowie die Menge und Art der Nervenfasern, die bei der histologischen Untersuchung gefunden wurden. Darüber hinaus werden wir Mikrobiome in Kotproben untersuchen.

Art und Ausmaß der mit der Teilnahme, dem Nutzen und der Gruppenzugehörigkeit verbundenen Belastungen und Risiken:

Die Entnahme von Stuhlproben und histologischen Proben für diese Studie birgt kein zusätzliches Operationsrisiko. Eine Adhäsiolyse wird häufig bei jeder Art von erneuter Bauchoperation durchgeführt. Histologische Proben in den Kontrollproben werden nur von Verwachsungen entnommen, die leicht zugänglich sind, und nicht von dichten Verwachsungen in unmittelbarer Nähe des Darms oder anderer gefährdeter Organe. Außer der Biopsie wird keine weitere Adhäsiolyse durchgeführt.