Meccanismi istologici e molecolari del dolore in pazienti con dolore cronico da aderenze (PAIN PAD)

Introduzione e motivazione:

L'11-20% dei pazienti sottoposti a chirurgia addominale sviluppa dolore addominale cronico. Le aderenze sono la causa più comune di disturbi addominali cronici dopo l'intervento chirurgico. Il dolore cronico da aderenze ha conseguenze devastanti per la qualità della vita e un paziente su tre con dolore da aderenze è dipendente dagli oppioidi.

Le aderenze si sviluppano dopo il 90% delle laparotomie e il 70% degli interventi laparoscopici. Ovviamente non tutte le aderenze provocano dolore. È ancora poco chiaro perché le aderenze causino dolore in alcuni pazienti, mentre altri pazienti con aderenze non provano dolore.

In un recente studio abbiamo dimostrato che in pazienti selezionati il ​​dolore correlato all'adesione può essere efficacemente trattato mediante intervento chirurgico con adesiolisi e applicazione di una barriera di adesione. Tuttavia, quasi il 50% dei pazienti con dolore da adesione non è considerato un candidato per il trattamento chirurgico, per vari motivi.

L'esplorazione dei meccanismi che contribuiscono allo sviluppo del dolore nei pazienti con aderenze potrebbe fornire nuovi bersagli per le terapie mediche. Questi potrebbero essere di grande beneficio per molti pazienti che soffrono di dolore correlato all'adesione. Due fattori che potrebbero spiegare perché alcuni pazienti con aderenze sviluppano dolore cronico sono l'attivazione dei meccanismi molecolari coinvolti nel dolore cronico e la stimolazione delle fibre nervose presenti nelle aderenze. In particolare le fibre nervose di tipo C sono associate allo sviluppo del dolore neuropatico. Inoltre esploreremo anche le differenze nel microbioma, che ha recentemente dimostrato di avere un ruolo importante in una varietà di condizioni addominali.

La formazione di adesione a livello molecolare comporta una complessa interazione di mediatori. Uno di questi mediatori che potrebbe collegare la formazione di aderenze alla nocicezione è la sostanza peptidica pro-infiammatoria P.(1) La sostanza P a sua volta è mediata dal Transient Receptor Potential Vanilloid (TRPV1), che è noto per essere sovraregolato in molte condizioni associate al dolore cronico . Attualmente sono in corso molte ricerche sullo sviluppo di nuovi analgesici mirati a questo recettore. Precedenti studi hanno dimostrato che le fibre nervose possono essere presenti nel tessuto adesivo. La presenza di tali fibre, e in particolare di fibre di tipo C, potrebbe essere responsabile di un dolore di tipo neuropatico. La stimolazione di TRPV1 potrebbe anche attivare le terminazioni delle fibre nervose di tipo C.

Obbiettivo:

Quantificare e confrontare l'espressione di mediatori molecolari (come TRPV-1, SP e il recettore della neurochinina) e le caratteristiche istologiche delle aderenze da pazienti con aderenze postoperatorie con e senza dolore addominale cronico. Confronto del microbioma in campioni fecali tra pazienti con aderenze con e senza dolore addominale cronico

Disegno dello studio:

Questo è uno studio prospettico osservazionale di coorte.

Popolazione studiata:

30 pazienti idonei per l'adesiolisi a causa del dolore cronico correlato all'adesione. I pazienti vengono reclutati presso i dipartimenti di chirurgia dell'ospedale RadboudUMC, MUMC+ e Pantein. Si tratta di pazienti con dolore cronico dopo precedente intervento chirurgico addominale che sono stati selezionati per il trattamento chirurgico dopo essere stati valutati con CineMRI. CineMRI viene utilizzato per mappare le aderenze. Questa tecnica è stata stabilita per fornire informazioni sulla localizzazione delle aderenze in relazione al dolore e al rischio di lesioni intestinali basate sull'estensione delle aderenze. Il gruppo di controllo comprenderà 30 pazienti sottoposti a reintervento addominale durante il quale l'adesiolisi deve essere eseguita per motivi diversi dal dolore cronico correlato all'adesione.

Procedure di studio:

Prima dell'intervento i pazienti sono invitati a prelevare un campione di feci. Durante l'intervento chirurgico verranno prelevati campioni istologici di aderenze durante l'adesiolisi in entrambi i gruppi. Nel gruppo di controllo verranno prelevati campioni istologici di aderenze solo se non richiede l'estensione dell'incisione e se non è accompagnato da un rischio aggiuntivo di complicanze intraoperatorie diverse da quelle necessarie per l'intervento chirurgico pianificato.

Principali parametri/endpoint dello studio:

Risultati primari livelli di espressione dell'mRNA di TRPV1 mediante reazione a catena della polimerasi quantitativa (qPCR) confrontati tra pazienti con e senza dolore cronico. Gli esiti secondari sono i livelli di proteina TRPV1 (misurati mediante Westernblot), l'espressione di SP e neurochinina e la quantità e i tipi di fibre nervose rilevate alla valutazione istologica. Inoltre esploreremo il microbioma nei campioni fecali.

Natura ed entità dell'onere e dei rischi associati alla partecipazione, al beneficio e alla parentela di gruppo:

Il prelievo di campioni fecali e istologici per questo studio non comporta rischi operativi aggiuntivi. L'adesiolisi viene spesso eseguita durante qualsiasi tipo di reintervento addominale. I campioni istologici nei controlli vengono prelevati solo da aderenze facilmente accessibili e non da aderenze dense in prossimità dell'intestino o di altri organi vulnerabili. Non verrà eseguita alcuna ulteriore adesiolisi oltre alla biopsia.