Histologiske og molekylære mekanismer for smerte hos pasienter med kroniske smerter fra adhesjoner (PAIN PAD)

Introduksjon og begrunnelse:

11-20 % av pasientene som gjennomgår mageoperasjoner utvikler kroniske magesmerter. Adhesjoner er den vanligste årsaken til kroniske abdominale plager etter operasjon. Kroniske smerter fra adhesjoner har ødeleggende konsekvenser for livskvaliteten, og én av tre pasienter med smerter fra adhesjoner er opioidavhengig.

Adhesjoner utvikles etter opptil 90 % av laparotomiene og 70 % av laparoskopiske operasjoner. Det er klart at ikke alle sammenvoksninger forårsaker smerte. Det er fortsatt dårlig forstått hvorfor adhesjoner forårsaker smerte hos noen pasienter, mens andre pasienter med adhesjoner ikke opplever smerte.

I en fersk studie viste vi at hos utvalgte pasienter kan adhesjonsrelatert smerte effektivt behandles ved operasjon med adhesiolyse og påføring av en adhesjonsbarriere. Imidlertid vurderes nesten 50 % av pasientene med adhesjonsrelaterte smerter ikke som kandidater for kirurgisk behandling, av ulike årsaker.

Å utforske mekanismene som bidrar til utvikling av smerte hos pasienter med adhesjoner kan gi nye mål for medisinske terapier. Disse kan være til stor nytte for mange pasienter som lider av adhesjonsrelaterte smerter. To faktorer som kan forklare hvorfor noen pasienter med adhesjoner utvikler kroniske smerter er aktivering av molekylære mekanismer involvert i kronisk smerte og stimulering av nervefibre som er tilstede i adhesjoner. Spesielt type C nervefibre er assosiert med utvikling av nevropatisk smerte. Videre vil vi også utforske forskjeller i mikrobioma, som nylig har vist seg å ha en viktig rolle i en rekke abdominale tilstander.

Adhesjonsdannelse på molekylært nivå innebærer en kompleks interaksjon av mediatorer. En slik mediator som kan knytte adhesjonsdannelse til nocisepsjon er den pro-inflammatoriske peptidsubstansen P.(1) Substans P er igjen mediert av Transient Receptor Potential Vanilloid (TRPV1), som er kjent for å være oppregulert under mange tilstander assosiert med kronisk smerte . Det er for tiden mye forskning på å utvikle nye analgetika rettet mot denne reseptoren. Tidligere studier har vist at nervefibre kan være tilstede i limvev. Tilstedeværelse av slike fibre, og spesielt type C-fibre, kan være ansvarlige for en nevropatisk type smerte. Stimulering av TRPV1 kan også aktivere type C nervefiberender.

Objektiv:

Kvantifiser og sammenlign uttrykk for molekylære mediatorer (som TRPV-1, SP og neurokininreseptoren) og histologiske egenskaper ved adhesjoner fra pasienter med postoperative adhesjoner med og uten kroniske magesmerter. Sammenligning av mikrobioma i fekale prøver mellom pasienter med adhesjoner med og uten kroniske magesmerter

Studere design:

Dette er en prospektiv observasjonskohortstudie.

Studiepopulasjon:

30 pasienter kvalifisert for adhesiolyse på grunn av kroniske adhesjonsrelaterte smerter. Pasienter rekrutteres ved sykehusavdelingene RadboudUMC, MUMC+ og Pantein. Dette er pasienter med kroniske smerter etter tidligere abdominal kirurgi som er valgt ut til operativ behandling etter evaluert med CineMRI. CineMRI brukes til å kartlegge adhesjoner. Denne teknikken er etablert for å gi innsikt i lokalisering av adhesjoner i forhold til smerte, og risiko for tarmskade basert på omfanget av adhesjoner. Kontrollgruppen vil bestå av 30 pasienter som gjennomgår en abdominal reoperasjon der adhesiolyse må utføres av andre årsaker enn kroniske adhesjonsrelaterte smerter.

Studieprosedyrer:

Pasienter blir bedt om å ta en avføringsprøve før operasjonen. Under operasjonen vil det bli tatt histologiske prøver av adhesjoner under adhesiolyse i begge grupper. I kontrollgruppen vil histologiske prøver av adhesjoner kun bli tatt hvis det ikke krever forlengelse av snittet og hvis det ikke er ledsaget av ytterligere risiko for intraoperative komplikasjoner annet enn nødvendig for den planlagte operasjonen.

Hovedstudieparametere/endepunkter:

Primære utfall mRNA-ekspresjonsnivåer av TRPV1 ved kvantitativ polymerasekjedereaksjon (qPCR) sammenlignet mellom pasienter med og uten kronisk smerte. Sekundære utfall er TRPV1-proteinnivåer (målt ved Westernblot), SP og neurokinin-uttrykk, og mengden og typene av nervefibre funnet ved histologisk vurdering. Videre vil vi utforske mikrobioma i feca-prøver.

Arten og omfanget av byrden og risikoen knyttet til deltakelse, nytte og gruppetilknytning:

Å ta fekale og histologiske prøver for denne studien resulterer ikke i ytterligere operativ risiko. Adhesiolyse utføres ofte under alle typer abdominal reoperasjon. Histologiske prøver i kontroller tas kun fra adhesjoner som er lett tilgjengelige og ikke fra tette adhesjoner i umiddelbar nærhet til tarm eller andre sårbare organer. Ingen ekstra adhesiolyse bortsett fra biopsi vil bli utført.