Mecanismos Histológicos e Moleculares da Dor em Pacientes com Dor Crônica por Aderências (PAIN PAD)

Introdução e justificativa:

11-20% dos pacientes submetidos à cirurgia abdominal desenvolvem dor abdominal crônica. As aderências são a causa mais comum de queixas abdominais crônicas após a cirurgia. A dor crônica de aderências tem consequências devastadoras para a qualidade de vida, e um em cada três pacientes com dor de aderências é dependente de opioides.

As aderências se desenvolvem após até 90% das laparotomias e 70% das cirurgias laparoscópicas. Obviamente, nem todas as aderências causam dor. Ainda é pouco compreendido por que as aderências causam dor em alguns pacientes, enquanto outros pacientes com aderências não sentem dor.

Em um estudo recente, demonstramos que em pacientes selecionados, a dor relacionada à adesão pode ser efetivamente tratada por operação com adesiólise e aplicação de uma barreira de adesão. No entanto, quase 50% dos pacientes com dor relacionada à aderência não são considerados candidatos ao tratamento cirúrgico, por vários motivos.

Explorar os mecanismos que contribuem para o desenvolvimento da dor em pacientes com aderências pode fornecer novos alvos para terapias médicas. Isso pode beneficiar muito muitos pacientes que sofrem de dor relacionada à aderência. Dois fatores que podem explicar por que alguns pacientes com aderências desenvolvem dor crônica são a ativação de mecanismos moleculares envolvidos na dor crônica e a estimulação das fibras nervosas presentes nas aderências. Especificamente, as fibras nervosas do tipo C estão associadas ao desenvolvimento de dor neuropática. Além disso, também exploraremos as diferenças no microbioma, que recentemente demonstrou ter um papel importante em uma variedade de condições abdominais.

A formação de adesão no nível molecular envolve uma interação complexa de mediadores. Um desses mediadores que pode vincular a formação de adesão à nocicepção é a substância peptídica pró-inflamatória P.(1) A substância P, por sua vez, é mediada pelo Receptor Transitório Potencial Vanilóide (TRPV1), que é conhecido por ser regulado positivamente em muitas condições associadas à dor crônica . Atualmente, há muita pesquisa no desenvolvimento de novos analgésicos direcionados a esse receptor. Estudos anteriores mostraram que as fibras nervosas podem estar presentes no tecido adesivo. A presença de tais fibras, e especialmente fibras do tipo C, pode ser responsável por um tipo de dor neuropática. A estimulação do TRPV1 também pode ativar as terminações das fibras nervosas do tipo C.

Objetivo:

Quantificar e comparar a expressão de mediadores moleculares (como TRPV-1, SP e o receptor de neuroquinina) e características histológicas de aderências de pacientes com aderências pós-operatórias com e sem dor abdominal crônica. Comparação do microbioma em amostras fecais entre pacientes com aderências com e sem dor abdominal crônica

Design de estudo:

Este é um estudo de coorte observacional prospectivo.

População do estudo:

30 pacientes elegíveis para adesiólise devido à dor crônica relacionada à adesão. Os pacientes são recrutados nos departamentos de cirurgia do hospital RadboudUMC, MUMC+ e Pantein. São pacientes com dor crônica após cirurgia abdominal prévia que foram selecionados para tratamento operatório após avaliação com CineMRI. CineMRI é usado para mapear aderências. Esta técnica foi estabelecida para fornecer informações sobre a localização de aderências em relação à dor e risco de lesão intestinal com base na extensão das aderências. O grupo controle será composto por 30 pacientes submetidos a uma reoperação abdominal durante a qual a adesiólise deve ser realizada por outros motivos que não a dor crônica relacionada à adesão.

Procedimentos de estudo:

Antes da cirurgia, os pacientes são solicitados a coletar uma amostra de fezes. Durante a cirurgia, amostras histológicas de aderências serão coletadas durante a adesiólise em ambos os grupos. No grupo controle, amostras histológicas de aderências só serão coletadas se não exigir extensão da incisão e se não for acompanhada de risco adicional de complicações intraoperatórias além das necessárias para a cirurgia planejada.

Principais parâmetros/pontos finais do estudo:

Desfecho primário níveis de expressão de mRNA de TRPV1 por reação em cadeia da polimerase quantitativa (qPCR) comparados entre pacientes com e sem dor crônica. Os resultados secundários são os níveis de proteína TRPV1 (medidos por Westernblot), SP e expressão de neuroquinina, e a quantidade e tipos de fibras nervosas encontradas na avaliação histológica. Além disso, exploraremos o microbioma em amostras de fezes.

Natureza e extensão do ônus e riscos associados à participação, benefício e relacionamento com o grupo:

A coleta de amostras fecais e histológicas para este estudo não resulta em risco operatório adicional. Adesiólise é frequentemente realizada durante qualquer tipo de reoperação abdominal. As amostras histológicas nos controles são retiradas apenas de aderências facilmente acessíveis e não de aderências densas próximas ao intestino ou a outros órgãos vulneráveis. Nenhuma adesiólise adicional além da biópsia será realizada.