切除不能なステージ III またはステージ IV の黒色腫患者におけるインターロイキン 6 受容体阻害剤トシリズマブとイピリムマブおよびニボルマブの併用に関する第 II 相試験

包含基準:

• 患者は、規制および施設のガイドラインに従って、治験審査委員会（IRB）/独立倫理委員会（IEC）が承認した書面によるICFに署名し、日付を記入している必要があります。 これは、通常の患者ケアの一部ではないプロトコル関連の手順を実行する前に取得する必要があります。
• 患者は、予定された訪問、治療スケジュール、臨床検査、腫瘍生検、および研究のその他の要件に進んで従うことができなければなりません。
• すべての患者は、米国がん合同委員会 (AJCC) (第 8 版) によると、ステージ IIIb/c/d またはステージ IV の黒色腫であり、適格であるためには外科的に切除不能であると感じられる組織学的に確認された黒色腫を持っている必要があります。 腫瘍、リンパ節、転移、および病期分類の説明については、AJCC 8th edition Cancer Staging Manual を参照してください。
• 眼球/ブドウ膜黒色腫を除くすべての黒色腫は、疾患の原発部位に関係なく許可されます。粘膜黒色腫は適格です。
• -患者は、転移性疾患に対する以前の抗がん治療を受けてはなりません（たとえば、全身、局所、放射線、放射性医薬品などですが、これらに限定されません）。
• 例外：黒色腫に対する手術および/またはCNS転移がある場合は切除後の脳放射線療法（RT）、および切除後の局所領域疾患に対する補助放射線治療および/または補助IFN-α、イピリムマブまたはニボルマブによる前治療（除外基準2に記載）。
• すべての患者は、治験薬の初回投与前4週間以内に、完全な身体検査と画像検査によって疾患状態を記録する必要があります。 画像検査には、ステージ IIIb/c/d またはステージ IV 疾患の設定における胸部、腹部、骨盤、およびすべての既知の切除部位のコンピューター断層撮影 (CT) スキャン、および脳磁気共鳴画像法 ([MRI]; 脳) を含める必要があります。 MRI が禁忌である場合、CT は許容されます)。
• 治療を開始する前に、ベースラインの放射線画像の完全なセットが利用可能でなければなりません。
• -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータススコアが0または1。
• バイオマーカー分析には、疾患の切除部位からの腫瘍組織を提供する必要があります
• 以前に治療された CNS 転移は、治療後少なくとも 4 週間は再発の MRI の証拠がなければなりません。 患者は、治験薬投与の少なくとも 14 日前に全身性ステロイド (10 mg/日プレドニゾンまたは同等物) の免疫抑制用量を使用しておらず、術後に神経学的ベースライン状態に戻っている必要があります。
• 4 週間の安定期間は、神経学的介入 (すなわち、手術および/または放射線) の完了後に測定されます。
• 中枢神経系転移を治療するための脳神経外科に加えて、中枢神経系転移の切除後のアジュバント放射線療法が許可されています。 全身性ステロイドの免疫抑制用量（用量> 10 mg /日プレドニゾンまたは同等のもの）は、治験薬投与の少なくとも14日前に中止する必要があります。
• -全身麻酔を必要とする以前の手術は、治験薬投与の少なくとも4週間前に完了する必要があります。 -局所/硬膜外麻酔を必要とする手術は、治験薬投与の少なくとも72時間前に完了する必要があります。
• 通常のラボ
• 患者の再登録：この研究では、スクリーニング失敗として研究を中止した患者の再登録を許可します（つまり、患者は投薬を受けていない/治療を受けていません）。 再登録する場合、患者は再同意を得て、すべての適格基準を満たさなければなりません。
• -出産の可能性のある女性（WOCBP）は、血清または尿の妊娠検査が陰性でなければなりません（最低感度25 IU / Lまたはヒト絨毛性ゴナドトロピン[hCG]ホルモンの同等の単位）治験薬の開始前の24時間以内。
• 出産の可能性のある女性は、避妊方法の指示に従うことに同意する必要があります 治験薬による治療期間に加えて、治験薬の5半減期に加えて30日（排卵周期）。 ニボルマブとイピリムマブの半減期は、それぞれ最大 25 日と 18 日です。 したがって、WOCBP は、治療完了後合計 23 週間、妊娠を避けるために適切な方法を使用する必要があります (セクション 4.5)。
• WOCBPで性的に活発な男性は、治験薬による治療期間に加えて、治験薬の5半減期に加えて90日間（精子ターンオーバーの期間）、避妊方法の指示に従うことに同意する必要があります。 . ニボルマブとイピリムマブの半減期は、それぞれ最大 25 日と 18 日です。 したがって、男性は治療終了後合計 31 週間、適切な避妊方法を使用する必要があります (セクション 4.5)。
• 無精子症の男性および継続的に異性愛活動を行っていない WOCBP は、避妊要件を免除されます。 ただし、このセクションで説明されているように、妊娠検査を受けなければなりません。

除外基準:

• 癌性髄膜炎または現在の眼球/ブドウ膜黒色腫の病歴のある患者は除外されます。
• 以前に非黒色腫の悪性腫瘍を患っていた患者は、完全切除または寛解が研究登録の少なくとも2年前に達成されていない限り除外され、研究期間中に追加の治療が必要ない、または必要になると予想される（例外には、非黒色腫の皮膚が含まれますが、これらに限定されません） in situ 膀胱癌、in situ 胃癌または胃腸間質腫瘍、in situ 結腸癌、in situ 子宮頸癌/異形成、または in situ 乳癌)。
• -活動性、既知、または疑われる自己免疫疾患のある患者。 I型糖尿病、ホルモン補充のみを必要とする自己免疫性甲状腺炎による残存甲状腺機能低下症、または全身治療を必要としない皮膚障害（白斑、乾癬、脱毛症など）の患者は、登録が許可されています。 不明な点がある場合は、インフォームド コンセントに署名する前に、治験責任医師に相談することをお勧めします。
• -いずれかによる全身治療を必要とする状態の患者 コルチコステロイド（1日10 mg以上のプレドニゾンまたは同等物）または治験薬投与から14日以内の他の免疫抑制薬。 アクティブな自己免疫疾患がない場合、吸入または局所ステロイドが許可されます。
• -許可される以下の例外を伴う黒色腫の以前の治療：1）黒色腫病変の手術、2）CNS病変または切除された局所領域疾患の脳神経外科的切除後の補助RT、および3）以前の補助IFN-α、イピリムマブおよびニボルマブ (以下の修飾子を参照)。
• -アジュバントIFN-α、アジュバントイピリムマブおよび/またはニボルマブによる前治療は、治療の6か月前に完了した場合に許可されます。
• 脳神経外科的切除または局所領域疾患の切除後の補助放射線療法および切除された黒色腫に対するIFN-α、イピリムマブおよびニボルマブ以外の事前の完全切除後に実施される、黒色腫に対する治療（例、化学療法、標的薬剤、生物療法、四肢灌流）。
• 異常ラボ
• スクリーニング時に Fridericia の公式値 > 480 ミリ秒を使用して補正された QT 間隔。スクリーニング時のQTc延長症候群または心室性不整脈の家族歴または個人歴; -薬物誘発QTc延長の以前の病歴、または心電図（ECG）で延長されたQTc間隔を生成することが知られている、または疑われる薬物による治療の必要性。
• うっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会クラスIIIまたはIV）、心筋梗塞
• 深刻なまたは制御されていない医学的障害または活動性の感染症