Et fase II-studie af interleukin-6-receptorhæmmeren Tocilizumab i kombination med Ipilimumab og Nivolumab hos patienter med uoperabelt trin III eller trin IV melanom

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have underskrevet og dateret en Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC)-godkendt skriftlig ICF i overensstemmelse med regulatoriske og institutionelle retningslinjer. Dette skal indhentes før udførelse af protokolrelaterede procedurer, der ikke er en del af normal patientbehandling.
• Patienter skal være villige og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietests, tumorbiopsier og andre krav i undersøgelsen.
• Alle patienter skal være enten Stage IIIb/c/d eller Stage IV melanom ifølge American Joint Committee on Cancer (AJCC) (8. udgave) og have histologisk bekræftet melanom, der menes at være kirurgisk inoperabelt for at være berettiget. Se venligst AJCC 8. udgave Cancer Staging Manual for en beskrivelse af tumor, lymfeknuder, metastaser og stadieinddeling.
• Alle melanomer, undtagen okulært/uvealt melanom, uanset det primære sygdomssted vil være tilladt; slimhindemelanomer er berettigede.
• Patienter må ikke have modtaget tidligere anticancerbehandling for metastatisk sygdom (f.eks., men ikke begrænset til, systemisk, lokal, stråling, radiofarmaceutisk).
• Undtagelser: Kirurgi for melanom og/eller post-resektion hjernestrålebehandling (RT) hvis CNS-metastaser og adjuverende RT for lokoregional sygdom efter resektion og/eller forudgående behandling med adjuverende IFN-alfa, ipilimumab eller nivolumab (som beskrevet i Eksklusionskriterium 2).
• Alle patienter skal have deres sygdomsstatus dokumenteret ved en fuldstændig fysisk undersøgelse og billeddiagnostiske undersøgelser inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Billeddiagnostiske undersøgelser skal omfatte computeriseret tomografi (CT) scanning af bryst, mave, bækken og alle kendte steder for resekeret sygdom i forbindelse med trin IIIb/c/d eller trin IV sygdom, og hjernemagnetisk resonansbilleddannelse ([MRI]; hjernen; CT er tilladt, hvis MR er kontraindiceret).
• Det komplette sæt af baseline røntgenbilleder skal være tilgængeligt før behandlingen påbegyndes.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatusscore på 0 eller 1.
• Tumorvæv fra det resektionerede sygdomssted skal leveres til biomarkøranalyser
• Tidligere behandlede CNS-metastaser skal være uden MR-bevis for tilbagefald i mindst 4 uger efter behandling. Patienter skal være ude af immunsuppressive doser af systemiske steroider (10 mg/dag prednison eller tilsvarende) i mindst 14 dage før administration af studielægemidlet og skal være vendt tilbage til neurologisk baseline-status postoperativt.
• Den 4-ugers stabilitetsperiode måles efter afslutningen af ​​de neurologiske indgreb (dvs. kirurgi og/eller stråling).
• Ud over neurokirurgi til behandling af CNS-metastaser er adjuverende stråling tilladt efter resektion af CNS-metastaser. Immunsuppressive doser af systemiske steroider (doser > 10 mg/dag prednison eller tilsvarende) skal seponeres mindst 14 dage før administration af forsøgslægemidlet.
• Forudgående operation, der krævede generel anæstesi, skal være afsluttet mindst 4 uger før administration af undersøgelseslægemidlet. Kirurgi, der kræver lokal/epidural anæstesi, skal afsluttes mindst 72 timer før administration af studielægemidlet.
• Normale laboratorier
• Genindskrivning af patient: Denne undersøgelse tillader genindskrivning af en patient, der har afbrudt undersøgelsen som en skærmfejl (dvs. patienten er ikke blevet doseret/er ikke blevet behandlet). Hvis patienten genindskrives, skal patienten give sit samtykke igen og opfylde alle berettigelseskriterier.
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimumsfølsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder humant choriongonadotropin [hCG]-hormon) inden for 24 timer før starten af ​​studielægemidlet.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at følge instruktionerne for præventionsmetode(r) i hele behandlingen med forsøgslægemidler plus 5 halveringstider af undersøgelseslægemiddel plus 30 dage (varighed af ægløsningscyklus). Halveringstiden for nivolumab og ipilimumab er op til henholdsvis 25 dage og 18 dage. WOCBP bør derfor anvende en passende metode til at undgå graviditet i i alt 23 uger efter endt behandling (afsnit 4.5).
• Mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP, skal indvillige i at følge instruktionerne for præventionsmetode(r) i varigheden af ​​behandlingen med forsøgslægemidler plus 5 halveringstider af undersøgelseslægemidlet/stofferne plus 90 dage (varigheden af ​​sædomsætning) . Halveringstiden for nivolumab og ipilimumab er op til henholdsvis 25 dage og 18 dage. Mænd bør derfor anvende en passende præventionsmetode i i alt 31 uger efter endt behandling (afsnit 4.5).
• Azoospermiske mænd og WOCBP, der kontinuerligt ikke er heteroseksuelt aktive, er undtaget fra krav om prævention. De skal dog stadig gennemgå en graviditetstest som beskrevet i dette afsnit.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med carcinomatosis meningitis eller en historie med aktuelt okulært/uvealt melanom er udelukket.
• Patienter med tidligere ikke-melanom-maligniteter er udelukket, medmindre en fuldstændig resektion eller remission blev opnået mindst 2 år før studiestart, og ingen yderligere behandling er påkrævet eller forventes at være nødvendig i løbet af undersøgelsesperioden (undtagelser omfatter, men er ikke begrænset til, non-melanom hud cancere, in situ blærekræft, in situ gastrisk cancer eller gastrointestinal stromal tumor, in situ coloncancer, in situ livmoderhalskræft/dysplasi eller brystcarcinom in situ).
• Patienter med aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom. Patienter med type I diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun thyroiditis, der kun kræver hormonudskiftning, eller hudlidelser (såsom vitiligo, psoriasis eller alopeci), der ikke kræver systemisk behandling, har tilladelse til at tilmelde sig. I tilfælde af usikkerhed anbefales det, at hovedefterforskeren konsulteres, inden der underskrives informeret samtykke.
• Patienter med en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednison eller tilsvarende) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter administration af forsøgslægemidlet. Inhalerede eller topiske steroider er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.
• Forudgående behandling for melanom med følgende undtagelser, som er tilladt: 1) kirurgi for melanomlæsionen(e), 2) adjuverende RT efter neurokirurgisk resektion for CNS-læsioner eller for resekeret lokoregional sygdom og 3) tidligere adjuverende IFN-alfa, ipilimumab og nivolumab (se kvalifikation nedenfor).
• Forudgående behandling med adjuverende IFN-alfa, adjuverende ipilimumab og/eller nivolumab er tilladt, hvis den er afsluttet 6 måneder før behandling.
• Behandling rettet mod melanomet (f.eks. kemoterapi, målrettede midler, bioterapi, perfusion af lemmer), der administreres efter en forudgående fuldstændig resektion, bortset fra adjuverende stråling, efter neurokirurgisk resektion eller resektion af lokoregional sygdom og IFN-alfa, ipilimumab og nivolumab til resektioneret melanom.
• abnormitetslaboratorier
• Korrigeret QT-interval ved hjælp af Fridericias formelværdi > 480 msek ved screening; familie eller personlig historie med langt QTc-syndrom eller ventrikulære arytmier, herunder ventrikulær bigeminy ved screening; tidligere lægemiddelinduceret QTc-forlængelse i anamnesen eller behov for behandling med medicin, der vides eller mistænkes for at give forlængede QTc-intervaller på elektrokardiogram (EKG).
• Kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association klasse III eller IV), myokardieinfarkt
• Enhver alvorlig eller ukontrolleret medicinsk lidelse eller aktiv infektion