白细胞介素 6 受体抑制剂 Tocilizumab 联合 Ipilimumab 和 Nivolumab 治疗不可切除的 III 期或 IV 期黑色素瘤患者的 II 期研究

纳入标准：

• 患者必须根据监管和机构指南在机构审查委员会 (IRB)/独立伦理委员会 (IEC) 批准的书面 ICF 上签名并注明日期。 这必须在执行任何不属于正常患者护理的协议相关程序之前获得。
• 患者必须愿意并能够遵守预定的就诊、治疗计划、实验室检查、肿瘤活检和研究的其他要求。
• 根据美国癌症联合委员会 (AJCC)（第 8 版），所有患者必须是 IIIb/c/d 期或 IV 期黑色素瘤，并且具有经组织学证实的被认为无法通过手术切除的黑色素瘤，才能符合条件。 有关肿瘤、淋巴结、转移和分期的描述，请参阅 AJCC 第 8 版癌症分期手册。
• 所有黑色素瘤，除了眼部/葡萄膜黑色素瘤，无论疾病的原发部位如何；粘膜黑色素瘤符合条件。
• 患者之前不得接受过针对转移性疾病的抗癌治疗（例如但不限于全身、局部、放射、放射性药物）。
• 例外：黑色素瘤手术和/或切除后脑放疗 (RT) 如果 CNS 转移和辅助 RT 切除后局部区域疾病和/或先前用辅助 IFN-α、ipilimumab 或 nivolumab 治疗（如排除标准 2 中所述）。
• 所有患者必须在研究药物首次给药前 4 周内通过完整的身体检查和影像学研究记录其疾病状况。 影像学检查必须包括胸部、腹部、骨盆和所有已知的 IIIb/c/d 期或 IV 期疾病切除部位的计算机断层扫描 (CT)，以及脑磁共振成像（[MRI]；脑如果禁忌 MRI，CT 是允许的）。
• 在开始治疗之前必须提供完整的基线射线照相图像集。
• 东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态评分为 0 或 1。
• 必须提供来自疾病切除部位的肿瘤组织用于生物标志物分析
• 先前接受过治疗的 CNS 转移必须在治疗后至少 4 周内没有 MRI 复发证据。 患者必须在服用研究药物前至少 14 天停用免疫抑制剂量的全身性类固醇（10 毫克/天泼尼松或等效药物），并且必须在术后恢复到神经基线状态。
• 神经系统干预（即手术和/或放疗）完成后测量 4 周的稳定性。
• 除了治疗 CNS 转移的神经外科手术外，还允许在 CNS 转移切除后进行辅助放疗。 必须在研究药物给药前至少 14 天停用全身性类固醇的免疫抑制剂量（剂量 > 10 mg/天泼尼松或等效剂量）。
• 需要全身麻醉的既往手术必须在研究药物给药前至少 4 周完成。 需要局部/硬膜外麻醉的手术必须在研究药物给药前至少 72 小时完成。
• 普通实验室
• 患者重新登记：本研究允许重新登记因筛选失败而停止研究的患者（即，患者尚未给药/未接受治疗）。 如果重新登记，患者必须重新同意并满足所有资格标准。
• 育龄妇女 (WOCBP) 必须在开始研究药物前 24 小时内进行血清或尿液妊娠试验阴性（最低灵敏度 25 IU/L 或等效单位的人绒毛膜促性腺激素 [hCG] 激素）。
• 有生育能力的女性必须同意在研究药物治疗期间加上研究药物的 5 个半衰期加上 30 天（排卵周期的持续时间）期间遵循避孕方法的说明。 nivolumab 和 ipilimumab 的半衰期分别长达 25 天和 18 天。 因此，WOCBP 应使用适当的方法避免在治疗完成后总共 23 周内怀孕（第 4.5 节）。
• 与 WOCBP 性活跃的男性必须同意在研究药物治疗期间遵循避孕方法的说明加上研究药物的 5 个半衰期加上 90 天（精子周转时间） . nivolumab 和 ipilimumab 的半衰期分别长达 25 天和 18 天。 因此，男性应在治疗完成后总共 31 周内使用适当的避孕方法（第 4.5 节）。
• 持续不活跃的无精子男性和 WOCBP 免于避孕要求。 但是，他们仍必须按照本节所述进行妊娠试验。

排除标准：

• 患有癌性脑膜炎或目前有眼部/葡萄膜黑色素瘤病史的患者被排除在外。
• 既往患有非黑色素瘤恶性肿瘤的患者被排除在外，除非在进入研究前至少 2 年实现了完全切除或缓解，并且在研究期间不需要或预计不需要额外治疗（例外情况包括但不限于非黑色素瘤皮肤癌、原位膀胱癌、原位胃癌或胃肠道间质瘤、原位结肠癌、原位宫颈癌/异型增生或原位乳腺癌）。
• 患有活动性、已知或疑似自身免疫性疾病的患者。 I 型糖尿病、自身免疫性甲状腺炎引起的残余甲状腺功能减退仅需激素替代治疗或无需全身治疗的皮肤病（如白斑、银屑病或脱发）患者均可入组。 对于任何不确定的情况，建议在签署知情同意书之前咨询首席研究员。
• 患有需要在研究药物给药后 14 天内使用皮质类固醇（> 10 mg 每日泼尼松或等效药物）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的病症的患者。 在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇。
• 黑色素瘤的既往治疗允许以下例外情况：1) 黑色素瘤病变的手术，2) CNS 病变或切除的局部区域疾病神经外科切除术后的辅助放疗，以及 3) 既往辅助 IFN-α、ipilimumab 和nivolumab（见下面的限定词）。
• 如果在治疗前 6 个月完成，则允许先前使用辅助 IFN-α、辅助易普利姆玛和/或纳武单抗进行治疗。
• 针对黑色素瘤的治疗（例如，化学疗法、靶向药物、生物疗法、肢体灌注）是在神经外科切除术或局部区域疾病切除术和 IFN-α、ipilimumab 和 nivolumab 切除黑色素瘤后进行的辅助放疗以外的先前完全切除术后进行的。
• 异常实验室
• 筛选时使用 Fridericia 公式值 > 480 毫秒校正 QT 间期；长 QTc 综合征或室性心律失常的家族史或个人史，包括筛选时的室性二联律；药物引起的 QTc 间期延长的既往病史或需要使用已知或怀疑会在心电图 (ECG) 上产生 QTc 间期延长的药物进行治疗。
• 充血性心力衰竭（纽约心脏协会 III 级或 IV 级）、心肌梗塞
• 任何严重或不受控制的医学疾病或活动性感染