En fase II-studie av interleukin-6-reseptorhemmeren Tocilizumab i kombinasjon med Ipilimumab og Nivolumab hos pasienter med uoperabelt stadium III eller stadium IV melanom

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha signert og datert en Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC)-godkjent skriftlig ICF i samsvar med regulatoriske og institusjonelle retningslinjer. Dette må innhentes før utførelse av protokollrelaterte prosedyrer som ikke er en del av normal pasientbehandling.
• Pasienter må være villige og i stand til å overholde planlagte besøk, behandlingsplan, laboratorietester, tumorbiopsier og andre krav i studien.
• Alle pasienter må være enten Stage IIIb/c/d eller Stage IV melanom i henhold til American Joint Committee on Cancer (AJCC) (8. utgave) og ha histologisk bekreftet melanom som anses å være kirurgisk ikke-opererbart for å være kvalifisert. Vennligst se AJCC 8. utgave Cancer Staging Manual for en beskrivelse av svulst, lymfeknute, metastaser og iscenesettelse.
• Alle melanomer, unntatt okulært/uvealt melanom, uavhengig av primært sykdomssted vil være tillatt; slimhinne melanomer er kvalifisert.
• Pasienter må ikke ha mottatt tidligere kreftbehandling for metastatisk sykdom (for eksempel, men ikke begrenset til, systemisk, lokal, stråling, radiofarmasøytisk).
• Unntak: Kirurgi for melanom og/eller post-reseksjon hjernestrålebehandling (RT) hvis CNS-metastaser og adjuvant RT for lokoregional sykdom etter reseksjon og/eller tidligere behandling med adjuvant IFN-alfa, ipilimumab eller nivolumab (som beskrevet i Eksklusjonskriterium 2).
• Alle pasienter må få sin sykdomsstatus dokumentert ved en fullstendig fysisk undersøkelse og bildediagnostikk innen 4 uker før den første dosen av studiemedikamentet. Bildestudier må inkludere datastyrt tomografi (CT) skanning av bryst, mage, bekken og alle kjente steder for reseksjonert sykdom i innstillingen av Stage IIIb/c/d eller Stage IV sykdom, og hjernemagnetisk resonansavbildning ([MRI]; hjernen CT er tillatt hvis MR er kontraindisert).
• Det komplette settet med baseline røntgenbilder må være tilgjengelig før behandlingsstart.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) resultatstatusscore på 0 eller 1.
• Tumorvev fra det reseksjonerte sykdomsstedet må leveres for biomarkøranalyser
• Tidligere behandlede CNS-metastaser må være uten MR-bevis for tilbakefall i minst 4 uker etter behandling. Pasienter må være av med immunsuppressive doser av systemiske steroider (10 mg/dag prednison eller tilsvarende) i minst 14 dager før administrasjon av studiemedikamentet, og må ha returnert til nevrologisk baseline-status postoperativt.
• Den 4-ukers perioden med stabilitet måles etter fullføring av de nevrologiske intervensjonene (dvs. kirurgi og/eller stråling).
• I tillegg til nevrokirurgi for å behandle CNS-metastaser, tillates adjuvant stråling etter reseksjon av CNS-metastaser. Immunsuppressive doser av systemiske steroider (doser > 10 mg/dag prednison eller tilsvarende) må seponeres minst 14 dager før administrasjon av studielegemiddel.
• Tidligere operasjon som krevde generell anestesi må fullføres minst 4 uker før administrasjon av studiemedisin. Kirurgi som krever lokal/epidural anestesi må fullføres minst 72 timer før administrasjon av studiemedisin.
• Vanlige laboratorier
• Re-registrering av pasient: Denne studien tillater re-registrering av en pasient som har avbrutt studien som en skjermfeil (dvs. pasienten har ikke blitt doseret/har ikke blitt behandlet). Hvis pasienten registreres på nytt, må pasienten gis nytt samtykke og tilfredsstille alle kvalifikasjonskriterier.
• Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimumsfølsomhet 25 IE/L eller tilsvarende enheter av humant koriongonadotropin [hCG]-hormon) innen 24 timer før start av studiemedikamentet.
• Kvinner i fertil alder må godta å følge instruksjonene for prevensjonsmetode(r) under behandlingen med studiemedikament(er) pluss 5 halveringstider av studiemedisin pluss 30 dager (varighet av eggløsningssyklus). Halveringstiden for nivolumab og ipilimumab er opp til henholdsvis 25 dager og 18 dager. WOCBP bør derfor bruke en adekvat metode for å unngå graviditet i totalt 23 uker etter avsluttet behandling (avsnitt 4.5).
• Menn som er seksuelt aktive med WOCBP må godta å følge instruksjonene for prevensjonsmetode(r) for varigheten av behandlingen med studiemedikament(er) pluss 5 halveringstider av studiemedikamentet(e) pluss 90 dager (varigheten av sædomsetning) . Halveringstiden for nivolumab og ipilimumab er opp til henholdsvis 25 dager og 18 dager. Menn bør derfor bruke en adekvat prevensjonsmetode i totalt 31 uker etter avsluttet behandling (pkt. 4.5).
• Azoospermiske menn og WOCBP som kontinuerlig ikke er heteroseksuelt aktive er unntatt fra prevensjonskrav. Imidlertid må de fortsatt gjennomgå graviditetstesting som beskrevet i denne delen.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med karsinomatose meningitt eller en historie med nåværende okulært/uvealt melanom er ekskludert.
• Pasienter med tidligere ikke-melanom-maligniteter er ekskludert med mindre en fullstendig reseksjon eller remisjon ble oppnådd minst 2 år før studiestart og ingen tilleggsbehandling er nødvendig eller forventet å være nødvendig i løpet av studieperioden (unntak inkluderer, men er ikke begrenset til, ikke-melanom hud kreft, in situ blærekreft, in situ magekreft eller gastrointestinal stromal svulst, in situ tykktarmskreft, in situ livmorhalskreft/dysplasi eller brystkarsinom in situ).
• Pasienter med aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom. Pasienter med type I diabetes mellitus, gjenværende hypotyreose på grunn av autoimmun tyreoiditt som kun krever hormonerstatning, eller hudlidelser (som vitiligo, psoriasis eller alopecia) som ikke krever systemisk behandling har tillatelse til å melde seg inn. For eventuelle tilfeller av usikkerhet, anbefales det at hovedetterforskeren konsulteres før informert samtykke signeres.
• Pasienter med en tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg daglig prednison eller tilsvarende) eller andre immunsuppressive medikamenter innen 14 dager etter administrering av studiemedisin. Inhalerte eller aktuelle steroider er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom.
• Tidligere behandling for melanom med følgende unntak som er tillatt: 1) kirurgi for melanomlesjonen(e), 2) adjuvant RT etter nevrokirurgisk reseksjon for CNS-lesjoner eller for reseksjonert lokoregional sykdom, og 3) tidligere adjuvant IFN-alfa, ipilimumab og nivolumab (se kvalifisering nedenfor).
• Tidligere behandling med adjuvant IFN-alfa, adjuvant ipilimumab og/eller nivolumab er tillatt hvis fullført 6 måneder før behandling.
• Behandling rettet mot melanomet (f.eks. kjemoterapi, målrettede midler, bioterapi, perfusjon av lemmer) som administreres etter en tidligere fullstendig reseksjon bortsett fra adjuvant stråling etter nevrokirurgisk reseksjon eller reseksjon av lokoregional sykdom og IFN-alfa, ipilimumab og nivolumab for reseksjonert melanom.
• abnormiteter laboratorier
• Korrigerte QT-intervall med Fridericias formelverdi > 480 msek ved screening; familie eller personlig historie med langt QTc-syndrom eller ventrikulære arytmier inkludert ventrikulær bigeminy ved screening; tidligere medikamentindusert QTc-forlengelse eller behov for behandling med medisiner som er kjent eller mistenkt for å gi forlengede QTc-intervaller på elektrokardiogram (EKG).
• Kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association klasse III eller IV), hjerteinfarkt
• Enhver alvorlig eller ukontrollert medisinsk lidelse eller aktiv infeksjon