Uno studio di fase II sull'inibitore del recettore dell'interleuchina-6 Tocilizumab in combinazione con ipilimumab e nivolumab in pazienti con melanoma non resecabile in stadio III o stadio IV

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere firmato e datato un ICF scritto approvato dall'Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC) in conformità con le linee guida normative e istituzionali. Questo deve essere ottenuto prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata al protocollo che non fa parte della normale cura del paziente.
• I pazienti devono essere disposti e in grado di rispettare le visite programmate, il programma di trattamento, i test di laboratorio, le biopsie tumorali e altri requisiti dello studio.
• Tutti i pazienti devono essere melanoma in stadio IIIb/c/d o stadio IV secondo l'American Joint Committee on Cancer (AJCC) (8a edizione) e avere un melanoma confermato istologicamente ritenuto non resecabile chirurgicamente per essere idonei. Fare riferimento all'ottava edizione del Manuale di stadiazione del cancro dell'AJCC per una descrizione del tumore, dei linfonodi, delle metastasi e della stadiazione.
• Saranno ammessi tutti i melanomi, ad eccezione del melanoma oculare/uveale, indipendentemente dalla sede primaria della malattia; i melanomi della mucosa sono ammissibili.
• I pazienti non devono aver ricevuto un precedente trattamento antitumorale per malattia metastatica (ad esempio, ma non limitato a, sistemico, locale, radiazioni, radiofarmaci).
• Eccezioni: chirurgia per melanoma e/o radioterapia cerebrale (RT) post-resezione se metastasi del SNC e RT adiuvante per malattia locoregionale dopo resezione e/o trattamento precedente con IFN-alfa adiuvante, ipilimumab o nivolumab (come descritto nel Criterio di esclusione 2).
• Tutti i pazienti devono avere il loro stato di malattia documentato da un esame fisico completo e studi di imaging entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio. Gli studi di imaging devono includere la tomografia computerizzata (TC) del torace, dell'addome, del bacino e di tutti i siti noti di resezione della malattia nel contesto della malattia in stadio IIIb/c/d o stadio IV e la risonanza magnetica cerebrale ([MRI]; La TC è consentita se la risonanza magnetica è controindicata).
• Il set completo di immagini radiografiche di riferimento deve essere disponibile prima dell'inizio del trattamento.
• Punteggio del performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
• Il tessuto tumorale del sito di malattia resecato deve essere fornito per l'analisi dei biomarcatori
• Le metastasi del SNC precedentemente trattate devono essere senza evidenza di recidiva alla risonanza magnetica per almeno 4 settimane dopo il trattamento. I pazienti devono sospendere le dosi immunosoppressive di steroidi sistemici (10 mg/die di prednisone o equivalente) per almeno 14 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio e devono essere tornati allo stato neurologico basale dopo l'intervento.
• Il periodo di stabilità di 4 settimane viene misurato dopo il completamento degli interventi neurologici (ad es. intervento chirurgico e/o radioterapia).
• Oltre alla neurochirurgia per il trattamento delle metastasi del SNC, è consentita la radioterapia adiuvante dopo la resezione delle metastasi del SNC. Le dosi immunosoppressive di steroidi sistemici (dosi > 10 mg/die di prednisone o equivalente) devono essere interrotte almeno 14 giorni prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
• Un precedente intervento chirurgico che richiedeva l'anestesia generale deve essere completato almeno 4 settimane prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio. L'intervento chirurgico che richiede l'anestesia locale/epidurale deve essere completato almeno 72 ore prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
• Laboratori normali
• Rearruolamento del paziente: questo studio consente il rearruolamento di un paziente che ha interrotto lo studio a causa di un fallimento dello screening (ovvero, al paziente non è stata somministrata la dose/non è stato trattato). Se ri-arruolato, il paziente deve essere nuovamente autorizzato e soddisfare tutti i criteri di ammissibilità.
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di gonadotropina corionica umana [hCG] ormone) entro 24 ore prima dell'inizio del farmaco in studio.
• Le donne in età fertile devono accettare di seguire le istruzioni relative ai metodi di contraccezione per la durata del trattamento con il/i farmaco/i in studio più 5 emivite del farmaco in studio più 30 giorni (durata del ciclo ovulatorio). L'emivita di nivolumab e ipilimumab è rispettivamente fino a 25 e 18 giorni. Il WOCBP deve pertanto utilizzare un metodo adeguato per evitare la gravidanza per un totale di 23 settimane dopo il completamento del trattamento (Sezione 4.5).
• I maschi che sono sessualmente attivi con WOCBP devono accettare di seguire le istruzioni per i metodi di contraccezione per la durata del trattamento con il/i farmaco/i in studio più 5 emivite del/i farmaco/i in studio più 90 giorni (durata del turnover dello sperma) . Le emivite di nivolumab e ipilimumab sono rispettivamente fino a 25 e 18 giorni. Gli uomini devono pertanto utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per un totale di 31 settimane dopo il completamento del trattamento (Sezione 4.5).
• I maschi azoospermici e WOCBP che sono continuamente non eterosessuali attivi sono esenti dai requisiti contraccettivi. Tuttavia, devono comunque sottoporsi al test di gravidanza come descritto in questa sezione.

Criteri di esclusione:

• Sono esclusi i pazienti con meningite carcinomatosi o anamnesi di melanoma oculare/uveale in atto.
• I pazienti con precedenti tumori maligni diversi dal melanoma sono esclusi a meno che non sia stata ottenuta una resezione o remissione completa almeno 2 anni prima dell'ingresso nello studio e non sia richiesta o prevista alcuna terapia aggiuntiva durante il periodo di studio (le eccezioni includono, ma non sono limitate a, tumori, carcinoma della vescica in situ, carcinoma gastrico o tumore stromale gastrointestinale in situ, tumori del colon in situ, tumori/displasie cervicali in situ o carcinoma mammario in situ).
• Pazienti con malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. Possono arruolarsi pazienti con diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a tiroidite autoimmune che richiede solo sostituzione ormonale o disturbi della pelle (come vitiligine, psoriasi o alopecia) che non richiedono trattamento sistemico. Per qualsiasi caso di incertezza, si raccomanda di consultare il Principal Investigator prima di firmare il consenso informato.
• - Pazienti con una condizione che richieda un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone o equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco oggetto dello studio. Gli steroidi per via inalatoria o topica sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.
• Terapia precedente per il melanoma con le seguenti eccezioni consentite: 1) intervento chirurgico per le lesioni del melanoma, 2) RT adiuvante dopo resezione neurochirurgica per lesioni del SNC o per malattia locoregionale resecata, e 3) precedente IFN-alfa adiuvante, ipilimumab e nivolumab (vedere il qualificatore di seguito).
• Il precedente trattamento con IFN-alfa adiuvante, ipilimumab adiuvante e/o nivolumab è consentito se completato 6 mesi prima del trattamento.
• Trattamento diretto contro il melanoma (p. es., chemioterapia, agenti mirati, bioterapia, perfusione dell'arto) somministrato dopo una precedente resezione completa diversa dalla radioterapia adiuvante dopo resezione neurochirurgica o resezione di malattia locoregionale e IFN-alfa, ipilimumab e nivolumab per il melanoma resecato.
• laboratori di anomalie
• Intervallo QT corretto utilizzando il valore della formula di Fridericia > 480 msec allo screening; storia familiare o personale di sindrome del QTc lungo o aritmie ventricolari inclusa bigeminismo ventricolare allo screening; storia precedente di prolungamento dell'intervallo QTc indotto da farmaci o necessità di trattamento con farmaci noti o sospettati di produrre intervalli QTc prolungati sull'elettrocardiogramma (ECG).
• Insufficienza cardiaca congestizia (classe III o IV della New York Heart Association), infarto del miocardio
• Qualsiasi disturbo medico grave o incontrollato o infezione attiva