Az interleukin-6 receptor gátló tocilizumab ipilimumabbal és nivolumabbal kombinált II. fázisú vizsgálata nem reszekálható III. vagy IV. stádiumú melanomában szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek alá kell írniuk és keltezniük kell az Institutional Review Board (IRB)/Független Etikai Bizottság (IEC) által jóváhagyott írásos ICF-et a szabályozási és intézményi irányelveknek megfelelően. Ezt be kell szerezni minden olyan protokollhoz kapcsolódó eljárás elvégzése előtt, amely nem része a normál betegellátásnak.
• A betegeknek hajlandónak és képesnek kell lenniük arra, hogy megfeleljenek a tervezett látogatásoknak, a kezelési ütemtervnek, a laboratóriumi vizsgálatoknak, a tumorbiopsziának és a vizsgálat egyéb követelményeinek.
• Az American Joint Committee on Cancer (AJCC) (8. kiadás) szerint minden betegnek IIIb/c/d vagy IV. stádiumú melanómában kell lennie, és szövettanilag igazolt melanomával kell rendelkeznie, amely műtétileg nem reszekálható ahhoz, hogy alkalmas legyen. Kérjük, olvassa el az AJCC 8. kiadású Cancer Staging Manual kézikönyvét a tumor, a nyirokcsomó, a metasztázis és a stádium meghatározásához.
• A betegség elsődleges helyétől függetlenül minden melanóma megengedett, kivéve a szem/uvealis melanomát; nyálkahártya melanómák alkalmasak.
• A betegek nem részesültek előzetesen rákellenes kezelésben metasztatikus betegség miatt (például, de nem kizárólagosan, szisztémás, helyi, sugárkezelésben, radiofarmakon).
• Kivételek: Melanoma műtét és/vagy reszekció utáni agysugárterápia (RT) központi idegrendszeri áttétek esetén és adjuváns RT lokoregionális betegség esetén reszekció és/vagy adjuváns IFN-alfával, ipilimumabbal vagy nivolumabbal végzett előzetes kezelés után (a 2. kizárási feltételben leírtak szerint).
• Minden betegnek a betegség állapotát teljes fizikális vizsgálattal és képalkotó vizsgálatokkal dokumentálni kell a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 4 héten belül. A képalkotó vizsgálatoknak tartalmazniuk kell a mellkas, a has, a medence és a reszekált betegség összes ismert helyének számítógépes tomográfiás (CT) vizsgálatát a IIIb/c/d vagy IV. stádiumú betegség hátterében, valamint az agy mágneses rezonancia képalkotását ([MRI]; agy). A CT megengedett, ha az MRI ellenjavallt).
• A teljes kiindulási radiográfiai képkészletnek rendelkezésre kell állnia a kezelés megkezdése előtt.
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusza 0 vagy 1.
• A betegség kimetszett helyéről származó daganatszövetet biztosítani kell a biomarker elemzésekhez
• A korábban kezelt központi idegrendszeri metasztázisoknál a kezelés után legalább 4 hétig nem kell MRI-vizsgálattal kimutatni a kiújulást. A betegeknek a vizsgálati gyógyszer beadása előtt legalább 14 napig nem kell szedniük a szisztémás szteroidok immunszuppresszív dózisait (10 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű), és a műtét után vissza kell térniük a neurológiai kiindulási állapothoz.
• A 4 hetes stabilitási periódust a neurológiai beavatkozások (azaz műtét és/vagy sugárkezelés) befejezése után mérjük.
• A központi idegrendszeri metasztázisok kezelésére szolgáló idegsebészet mellett a központi idegrendszeri metasztázisok reszekciója után adjuváns sugárzás megengedett. A szisztémás szteroidok immunszuppresszív dózisait (>10 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű dózis) a vizsgálati gyógyszer beadása előtt legalább 14 nappal fel kell függeszteni.
• Az általános érzéstelenítést igénylő műtétet legalább 4 héttel a vizsgálati gyógyszer beadása előtt be kell fejezni. A helyi/epidurális érzéstelenítést igénylő műtétet legalább 72 órával a vizsgálati gyógyszer beadása előtt be kell fejezni.
• Normál labor
• Beteg újbóli felvétele: Ez a vizsgálat lehetővé teszi egy olyan beteg újbóli felvételét, aki a vizsgálatot szűrési hiba miatt (azaz a beteget nem kapott/nem kezelték) megszakította. Újbóli felvétel esetén a beteget újból bele kell adni, és meg kell felelnie minden alkalmassági feltételnek.
• Fogamzóképes nőknél (WOCBP) negatív szérum- vagy vizelet terhességi tesztet kell végezni (minimum 25 NE/L érzékenység vagy azzal egyenértékű humán koriongonadotropin [hCG] hormon egység) a vizsgálati gyógyszer kezdete előtt 24 órán belül.
• A fogamzóképes korú nőknek bele kell egyezniük abba, hogy betartják a fogamzásgátlási módszer(ek)re vonatkozó utasításokat a vizsgált gyógyszer(ek)kel végzett kezelés időtartama alatt, plusz a vizsgált gyógyszer 5 felezési ideje plusz 30 nap (az ovulációs ciklus időtartama). A nivolumab és az ipilimumab felezési ideje legfeljebb 25 nap, illetve 18 nap. A WOCBP-nek ezért megfelelő módszert kell alkalmaznia a terhesség elkerülésére a kezelés befejezése után összesen 23 hétig (4.5. pont).
• A WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiaknak bele kell egyezniük abba, hogy betartják a fogamzásgátlási módszer(ek)re vonatkozó utasításokat a vizsgált gyógyszer(ek)kel való kezelés időtartama alatt, plusz a vizsgált gyógyszer(ek) 5 felezési ideje plusz 90 nap (a spermiumforgalom időtartama). . A nivolumab és az ipilimumab felezési ideje legfeljebb 25 nap, illetve 18 nap. Ezért a férfiaknak megfelelő fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk a kezelés befejezése után összesen 31 hétig (4.5 pont).
• A folyamatosan nem heteroszexuálisan aktív azoospermikus hímek és WOCBP mentesülnek a fogamzásgátlási követelmények alól. Ennek ellenére terhességi tesztet kell végezniük az ebben a részben leírtak szerint.

Kizárási kritériumok:

• Azok a betegek, akiknek carcinomatosis agyhártyagyulladása vagy a kórtörténetében aktuális okuláris/uveális melanoma szerepel, nem tartoznak ide.
• A korábban nem melanómás malignus betegségben szenvedő betegek kizárásra kerülnek, kivéve, ha a vizsgálatba való belépés előtt legalább 2 évvel teljes reszekciót vagy remissziót értek el, és a vizsgálati időszak alatt nincs szükség további terápiára vagy várhatóan szükség lesz rá (kivételek közé tartozik, de nem kizárólagosan, a nem melanómás bőr rákos megbetegedések, in situ hólyagrák, in situ gyomorrák vagy gasztrointesztinális stromadaganat, in situ vastagbélrák, in situ méhnyakrák/diszplázia vagy emlőkarcinóma in situ).
• Aktív, ismert vagy feltételezett autoimmun betegségben szenvedő betegek. I-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, csak hormonpótlást igénylő autoimmun pajzsmirigygyulladás miatti reziduális pajzsmirigy-alulműködésben, vagy szisztémás kezelést nem igénylő bőrbetegségben (például vitiligo, pikkelysömör vagy alopecia) szenvedő betegek jelentkezhetnek. Bármilyen bizonytalanság esetén javasoljuk, hogy a tájékozott hozzájárulás aláírása előtt konzultáljanak a kutatóvezetővel.
• Olyan betegeknél, akiknél a vizsgálati gyógyszer beadását követő 14 napon belül szisztémás kortikoszteroid (> 10 mg prednizon vagy azzal egyenértékű) vagy más immunszuppresszív gyógyszeres kezelést igénylő állapot van. Aktív autoimmun betegség hiányában inhalációs vagy helyi szteroidok megengedettek.
• Melanoma előzetes terápiája az alábbi megengedett kivételekkel: 1) a melanoma lézió(k) műtétje, 2) adjuváns RT idegsebészeti reszekció után központi idegrendszeri elváltozások vagy reszekált lokoregionális betegség miatt, és 3) előzetes adjuváns IFN-alfa, ipilimumab és nivolumab (lásd alább a minősítőt).
• Előzetes adjuváns IFN-alfával, adjuváns ipilimumabbal és/vagy nivolumabbal történő előzetes kezelés megengedett, ha a kezelés előtt 6 hónappal befejezték.
• Melanoma elleni kezelés (pl. kemoterápia, célzott szerek, bioterápia, végtagi perfúzió), amelyet egy korábbi teljes reszekció után alkalmaznak, kivéve az adjuváns sugárzást idegsebészeti reszekciót vagy lokoregionális betegség reszekcióját, valamint IFN-alfát, ipilimumabot és nivolumabot a reszekált melanoma esetében.
• rendellenességek laborok
• Fridericia-képlet alapján korrigált QT-intervallum > 480 msec a szűréskor; családi vagy személyes anamnézisében hosszú QTc-szindróma vagy kamrai aritmiák, beleértve a kamrai bigemiát a szűréskor; korábbi gyógyszer okozta QTc-megnyúlás vagy olyan gyógyszeres kezelés szükségessége, amelyről ismert vagy feltételezhető, hogy az elektrokardiogramon (EKG) megnyúlik a QTc-szakasz.
• Pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association III. vagy IV. osztály), szívinfarktus
• Bármilyen súlyos vagy ellenőrizetlen egészségügyi rendellenesség vagy aktív fertőzés