Badanie fazy II inhibitora receptora interleukiny-6, tocilizumabu w skojarzeniu z ipilimumabem i niwolumabem u pacjentów z nieoperacyjnym czerniakiem w stadium III lub IV

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć podpisaną i opatrzoną datą pisemną ICF zatwierdzoną przez Instytucjonalną Komisję Rewizyjną (IRB)/Niezależną Komisję Etyczną (IEC), zgodnie z wytycznymi regulacyjnymi i instytucjonalnymi. Należy to uzyskać przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, które nie są częścią normalnej opieki nad pacjentem.
• Pacjenci muszą być chętni i zdolni do przestrzegania zaplanowanych wizyt, harmonogramu leczenia, badań laboratoryjnych, biopsji guza i innych wymagań badania.
• Wszyscy pacjenci muszą być czerniakiem w stadium IIIb/c/d lub IV według Amerykańskiego Wspólnego Komitetu ds. Raka (AJCC) (wydanie 8) i mieć potwierdzonego histologicznie czerniaka, który jest uważany za nieresekcyjnego chirurgicznie, aby kwalifikować się. Proszę odnieść się do AJCC 8th edition Cancer Staging Manual, aby zapoznać się z opisem guza, węzła chłonnego, przerzutów i stopnia zaawansowania.
• Wszystkie czerniaki, z wyjątkiem czerniaka gałki ocznej/naczyniówki oka, niezależnie od pierwotnego umiejscowienia choroby, będą dozwolone; kwalifikują się czerniaki błon śluzowych.
• Pacjenci nie mogą otrzymywać wcześniejszego leczenia przeciwnowotworowego choroby przerzutowej (na przykład między innymi ogólnoustrojowego, miejscowego, radioterapii, radiofarmaceutycznego).
• Wyjątki: Operacja czerniaka i/lub radioterapia mózgu (RT) po resekcji w przypadku przerzutów do OUN i uzupełniająca RT w chorobie lokoregionalnej po resekcji i/lub wcześniejszym leczeniu uzupełniającym IFN-alfa, ipilimumabem lub niwolumabem (zgodnie z opisem w Kryterium wykluczenia 2).
• U wszystkich pacjentów należy udokumentować stan choroby za pomocą pełnego badania fizykalnego i badań obrazowych w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Badania obrazowe muszą obejmować tomografię komputerową (TK) klatki piersiowej, jamy brzusznej, miednicy i wszystkich znanych miejsc resekcji choroby w stadium choroby IIIb/c/d lub IV oraz obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego mózgu ([MRI]; CT jest dopuszczalna, jeśli MRI jest przeciwwskazany).
• Pełny zestaw wyjściowych zdjęć radiologicznych musi być dostępny przed rozpoczęciem leczenia.
• Ocena stanu sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
• Do analizy biomarkerów należy dostarczyć tkankę guza z wyciętego miejsca choroby
• Uprzednio leczone przerzuty do OUN nie mogą wykazywać nawrotu w badaniu MRI przez co najmniej 4 tygodnie po leczeniu. Pacjenci muszą być odstawieni od immunosupresyjnych dawek ogólnoustrojowych steroidów (10 mg/dobę prednizonu lub odpowiednika) przez co najmniej 14 dni przed podaniem badanego leku, a po operacji muszą powrócić do wyjściowego stanu neurologicznego.
• Czterotygodniowy okres stabilizacji jest mierzony po zakończeniu interwencji neurologicznych (tj. operacji i/lub radioterapii).
• Oprócz neurochirurgii w leczeniu przerzutów do OUN dopuszcza się radioterapię uzupełniającą po resekcji przerzutów do OUN. Immunosupresyjne dawki ogólnoustrojowych steroidów (dawki > 10 mg/dobę prednizonu lub równoważne) należy przerwać co najmniej 14 dni przed podaniem badanego leku.
• Wcześniejsza operacja, która wymagała znieczulenia ogólnego, musi zostać zakończona co najmniej 4 tygodnie przed podaniem badanego leku. Operacja wymagająca znieczulenia miejscowego/zewnątrzoponowego musi zostać zakończona co najmniej 72 godziny przed podaniem badanego leku.
• Normalne laboratoria
• Ponowna rejestracja pacjenta: To badanie umożliwia ponowną rejestrację pacjenta, który przerwał badanie z powodu niepowodzenia badania przesiewowego (tj. pacjent nie otrzymał dawki/nie był leczony). W przypadku ponownej rejestracji pacjent musi otrzymać ponownie zgodę i spełnić wszystkie kryteria kwalifikacyjne.
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki hormonu ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej [hCG]) w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji przez cały okres leczenia badanym lekiem plus 5 okresów półtrwania badanego leku plus 30 dni (czas trwania cyklu owulacyjnego). Okres półtrwania niwolumabu i ipilimumabu wynosi odpowiednio do 25 dni i 18 dni. WOCBP powinien zatem stosować odpowiednią metodę, aby uniknąć ciąży w sumie przez 23 tygodnie po zakończeniu leczenia (sekcja 4.5).
• Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji przez czas trwania leczenia badanym lekiem plus 5 okresów półtrwania badanego leku plus 90 dni (czas obrotu plemników) . Okresy półtrwania niwolumabu i ipilimumabu wynoszą odpowiednio do 25 i 18 dni. Dlatego mężczyźni powinni stosować odpowiednią metodę antykoncepcji łącznie przez 31 tygodni po zakończeniu leczenia (punkt 4.5).
• Mężczyźni z azoospermią i WOCBP, którzy stale nie są aktywni heteroseksualnie, są zwolnieni z obowiązku stosowania antykoncepcji. Jednak nadal muszą przejść testy ciążowe, jak opisano w tej sekcji.

Kryteria wyłączenia:

• Wykluczeni są pacjenci z rakowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych lub czerniakiem gałki ocznej/naczyniówki w wywiadzie.
• Pacjenci z wcześniejszymi nieczerniakowymi nowotworami złośliwymi są wykluczeni, chyba że uzyskano całkowitą resekcję lub remisję co najmniej 2 lata przed włączeniem do badania i nie jest wymagana ani nie przewiduje się konieczności stosowania dodatkowej terapii w okresie badania (wyjątki obejmują między innymi nieczerniakowe skóry raki, rak pęcherza moczowego in situ, rak żołądka in situ lub nowotwór podścieliska przewodu pokarmowego, rak okrężnicy in situ, rak/dysplazja szyjki macicy in situ lub rak sutka in situ).
• Pacjenci z czynną, znaną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną. Pacjenci z cukrzycą typu I, resztkową niedoczynnością tarczycy spowodowaną autoimmunologicznym zapaleniem tarczycy wymagającym jedynie hormonalnej terapii zastępczej lub chorobami skóry (takimi jak bielactwo, łuszczyca lub łysienie) nie wymagającymi leczenia ogólnoustrojowego. W przypadku jakichkolwiek wątpliwości zaleca się konsultację z głównym badaczem przed podpisaniem świadomej zgody.
• Pacjenci ze stanem wymagającym leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (> 10 mg prednizonu na dobę lub odpowiednikiem) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku. Wziewne lub miejscowe steroidy są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
• Wcześniejsze leczenie czerniaka z następującymi wyjątkami, które są dozwolone: ​​1) operacja zmiany(-ek) czerniaka, 2) adjuwantowa RT po neurochirurgicznej resekcji zmian w OUN lub wyciętej chorobie lokoregionalnej oraz 3) wcześniejsze leczenie uzupełniające IFN-alfa, ipilimumab i niwolumab (patrz kwalifikator poniżej).
• Dozwolone jest wcześniejsze leczenie uzupełniające IFN-alfa, uzupełniające ipilimumabem i (lub) niwolumabem, jeśli zostało zakończone 6 miesięcy przed leczeniem.
• Leczenie skierowane przeciwko czerniakowi (np. chemioterapia, środki celowane, bioterapia, perfuzja kończyny) podawane po wcześniejszej całkowitej resekcji inne niż radioterapia uzupełniająca po resekcji neurochirurgicznej lub resekcji choroby lokoregionalnej oraz IFN-alfa, ipilimumab i niwolumab w przypadku resekcji czerniaka.
• laboratoria nieprawidłowości
• Skorygowany odstęp QT przy użyciu wzoru Fridericia > 480 ms podczas badania przesiewowego; rodzinna lub osobista historia zespołu wydłużonego odstępu QTc lub komorowych zaburzeń rytmu, w tym bigeminy komorowej podczas badania przesiewowego; wcześniejsze wydłużenie odstępu QTc wywołane lekami lub konieczność leczenia lekami, o których wiadomo lub podejrzewa się, że powodują wydłużenie odstępów QTc w elektrokardiogramie (EKG).
• Zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV wg NYHA), zawał mięśnia sercowego
• Jakiekolwiek poważne lub niekontrolowane zaburzenie medyczne lub aktywna infekcja