Исследование фазы II ингибитора рецептора интерлейкина-6 тоцилизумаба в комбинации с ипилимумабом и ниволумабом у пациентов с нерезектабельной меланомой стадии III или стадии IV

Критерии включения:

• Пациенты должны поставить подпись и дату одобренной Институциональным наблюдательным советом (IRB)/Независимым комитетом по этике (IEC) письменной МКФ в соответствии с нормативными и институциональными рекомендациями. Это должно быть получено до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, которые не являются частью обычного ухода за пациентом.
• Пациенты должны быть готовы и способны соблюдать запланированные визиты, график лечения, лабораторные анализы, биопсию опухоли и другие требования исследования.
• Все пациенты должны иметь меланому стадии IIIb/c/d или стадии IV в соответствии с Американским объединенным комитетом по раку (AJCC) (8-е издание) и иметь гистологически подтвержденную меланому, которая считается хирургически нерезектабельной, чтобы иметь право на участие. Пожалуйста, обратитесь к Руководству по стадированию рака 8-го издания AJCC для описания опухоли, лимфатических узлов, метастазов и стадирования.
• Допускаются все меланомы, кроме глазной/увеальной меланомы, независимо от первичной локализации заболевания; меланомы слизистых являются подходящими.
• Пациенты не должны ранее получать противораковое лечение по поводу метастатического заболевания (например, среди прочего, системное, местное, лучевое, радиофармацевтическое).
• Исключения: хирургическое вмешательство по поводу меланомы и/или пострезекционная лучевая терапия головного мозга (ЛТ) при наличии метастазов в ЦНС и адъювантная ЛТ при местно-регионарном заболевании после резекции и/или предшествующего лечения адъювантным IFN-альфа, ипилимумабом или ниволумабом (как описано в Критерии исключения 2).
• Состояние заболевания у всех пациентов должно быть подтверждено полным физикальным обследованием и визуализирующими исследованиями в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата. Визуализирующие исследования должны включать компьютерную томографию (КТ) грудной клетки, брюшной полости, таза и всех известных участков резецированного заболевания на стадии IIIb/c/d или стадии IV, а также магнитно-резонансную томографию головного мозга ([МРТ]; КТ допустима, если МРТ противопоказана).
• Полный набор исходных рентгенографических изображений должен быть доступен до начала лечения.
• Оценка состояния эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
• Опухолевая ткань из резецированного участка заболевания должна быть предоставлена ​​для анализа биомаркеров.
• Метастазы в ЦНС, ранее пролеченные, должны быть без МРТ-свидетельств рецидива в течение как минимум 4 недель после лечения. Пациенты должны отказаться от иммуносупрессивных доз системных стероидов (преднизолон 10 мг/день или эквивалент) в течение как минимум 14 дней до введения исследуемого препарата, и после операции у них должен вернуться к исходному неврологическому статусу.
• 4-недельный период стабильности измеряется после завершения неврологических вмешательств (например, хирургического вмешательства и/или лучевой терапии).
• В дополнение к нейрохирургии для лечения метастазов в ЦНС допускается адъювантное облучение после резекции метастазов в ЦНС. Иммуносупрессивные дозы системных стероидов (дозы > 10 мг/сутки преднизолона или эквивалента) необходимо отменить не менее чем за 14 дней до введения исследуемого препарата.
• Предшествующая хирургическая операция, требующая общей анестезии, должна быть завершена как минимум за 4 недели до введения исследуемого препарата. Операция, требующая местной/эпидуральной анестезии, должна быть завершена как минимум за 72 часа до введения исследуемого препарата.
• Обычные лаборатории
• Повторное включение пациента: это исследование позволяет повторно включить в исследование пациента, который прекратил участие в исследовании из-за неудачного скрининга (т. е. пациент не получал дозы/не лечился). При повторном включении пациент должен получить повторное согласие и соответствовать всем критериям приемлемости.
• Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентных единиц гормона хорионического гонадотропина человека [ХГЧ]) в течение 24 часов до начала приема исследуемого препарата.
• Женщины детородного возраста должны согласиться следовать инструкциям по методу(ам) контрацепции в течение всего периода лечения исследуемым препаратом(ами) плюс 5 периодов полувыведения исследуемого препарата плюс 30 дней (продолжительность овуляторного цикла). Период полувыведения ниволумаба и ипилимумаба составляет до 25 дней и 18 дней соответственно. Поэтому WOCBP должен использовать адекватный метод предотвращения беременности в течение 23 недель после завершения лечения (раздел 4.5).
• Мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны согласиться следовать инструкциям по методу (методам) контрацепции в течение всего периода лечения исследуемым препаратом (препаратами) плюс 5 периодов полувыведения исследуемого препарата (препаратов) плюс 90 дней (длительность оборота спермы) . Период полувыведения ниволумаба и ипилимумаба составляет до 25 дней и 18 дней соответственно. Поэтому мужчины должны использовать адекватный метод контрацепции в течение 31 недели после завершения лечения (раздел 4.5).
• Мужчины с азооспермией и WOCBP, которые постоянно не ведут гетеросексуальную жизнь, освобождаются от требований к контрацепции. Тем не менее, они все равно должны пройти тестирование на беременность, как описано в этом разделе.

Критерий исключения:

• Пациенты с карциноматозным менингитом или наличием в анамнезе текущей глазной/увеальной меланомы исключаются.
• Пациенты с предшествующими немеланомными злокачественными новообразованиями исключаются, за исключением случаев, когда полная резекция или ремиссия были достигнуты по крайней мере за 2 года до включения в исследование, и в течение периода исследования не требуется или не ожидается, что потребуется дополнительная терапия (исключения включают, помимо прочего, немеланомные заболевания кожи). рака, рака мочевого пузыря in situ, рака желудка in situ или стромальной опухоли желудочно-кишечного тракта, рака толстой кишки in situ, рака/дисплазии шейки матки in situ или карциномы молочной железы in situ).
• Пациенты с активным, известным или подозреваемым аутоиммунным заболеванием. К участию допускаются пациенты с сахарным диабетом I типа, остаточным гипотиреозом из-за аутоиммунного тиреоидита, требующим только заместительной гормональной терапии, или кожными заболеваниями (такими как витилиго, псориаз или алопеция), не требующими системного лечения. В любых случаях неопределенности рекомендуется проконсультироваться с главным исследователем до подписания информированного согласия.
• Пациенты с состоянием, требующим системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг преднизолона в день или его эквивалентом), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого препарата. Ингаляционные или местные стероиды разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.
• Предшествующая терапия меланомы, за следующими исключениями, которые разрешены: 1) операция по поводу меланомного очага(ов), 2) адъювантная ЛТ после нейрохирургической резекции по поводу поражений ЦНС или резекции локорегионарного заболевания, и 3) предшествующая адъювантная терапия ИФН-альфа, ипилимумаб и ниволумаб (см. классификатор ниже).
• Предварительное лечение адъювантным ИФН-альфа, адъювантным ипилимумабом и/или ниволумабом допускается, если оно завершено за 6 месяцев до лечения.
• Лечение, направленное против меланомы (например, химиотерапия, таргетные препараты, биотерапия, перфузия конечностей), которое проводится после предшествующей полной резекции, кроме адъювантной лучевой терапии после нейрохирургической резекции или резекции местно-регионарного заболевания, и IFN-альфа, ипилимумаб и ниволумаб для резецированной меланомы.
• лаборатории аномалий
• Скорректированный интервал QT с использованием значения формулы Фридериции > 480 мс при скрининге; семейный или личный анамнез синдрома удлиненного интервала QTc или желудочковых аритмий, включая желудочковую бигеминию при скрининге; наличие в анамнезе удлинения интервала QTc, вызванного лекарственными препаратами, или необходимости лечения препаратами, о которых известно или предполагается, что они вызывают удлинение интервала QTc на электрокардиограмме (ЭКГ).
• Застойная сердечная недостаточность (класс III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), инфаркт миокарда
• Любое серьезное или неконтролируемое заболевание или активная инфекция