Studie fáze II inhibitoru receptoru interleukinu-6 tocilizumabu v kombinaci s ipilimumabem a nivolumabem u pacientů s neresekovatelným melanomem stadia III nebo stadia IV

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít podepsaný a datovaný písemný ICF schválený Institutional Review Board (IRB)/Nezávislou etickou komisí (IEC) v souladu s regulačními a institucionálními směrnicemi. To je nutné získat před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, které nejsou součástí běžné péče o pacienta.
• Pacienti musí být ochotni a schopni dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy, biopsie nádorů a další požadavky studie.
• Všichni pacienti musí mít buď melanom ve stadiu IIIb/c/d nebo ve stadiu IV podle American Joint Committee on Cancer (AJCC) (8. vydání) a musí mít histologicky potvrzený melanom, který je považován za chirurgicky neresekovatelný, aby byli způsobilí. Popis nádoru, lymfatických uzlin, metastáz a stagingu naleznete v AJCC 8. vydání Cancer Staging Manual.
• Budou povoleny všechny melanomy, kromě očního/uveálního melanomu, bez ohledu na primární místo onemocnění; vhodné jsou slizniční melanomy.
• Pacienti nesmějí podstoupit předchozí protirakovinnou léčbu metastatického onemocnění (například, ale bez omezení na, systémovou, lokální, radiační, radiofarmaka).
• Výjimky: Chirurgie pro melanom a/nebo poresekční mozková radioterapie (RT) v případě metastáz do CNS a adjuvantní RT pro lokoregionální onemocnění po resekci a/nebo předchozí léčbě adjuvantním IFN-alfa, ipilimumabem nebo nivolumabem (jak je popsáno ve vylučovacím kritériu 2).
• U všech pacientů musí být jejich stav onemocnění dokumentován kompletním fyzikálním vyšetřením a zobrazovacími studiemi během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku. Zobrazovací studie musí zahrnovat počítačovou tomografii (CT) sken hrudníku, břicha, pánve a všech známých míst resekovaného onemocnění v situaci onemocnění stadia IIIb/c/d nebo stadia IV a zobrazování magnetickou rezonancí mozku ([MRI]; mozku CT je přípustné, pokud je MRI kontraindikováno).
• Před zahájením léčby musí být k dispozici kompletní soubor výchozích rentgenových snímků.
• Skóre stavu výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
• Nádorová tkáň z resekovaného místa onemocnění musí být poskytnuta pro analýzy biomarkerů
• Dříve léčené metastázy do CNS musí být bez MRI důkazu recidivy po dobu nejméně 4 týdnů po léčbě. Pacienti musí být bez imunosupresivních dávek systémových steroidů (10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu) po dobu alespoň 14 dnů před podáním studovaného léku a musí se pooperačně vrátit na neurologický výchozí stav.
• 4týdenní období stability se měří po dokončení neurologických intervencí (tj. operace a/nebo ozařování).
• Kromě neurochirurgie k léčbě metastáz do CNS je povoleno adjuvantní ozařování po resekci metastázy do CNS. Imunosupresivní dávky systémových steroidů (dávky > 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu) musí být vysazeny alespoň 14 dní před podáním studovaného léku.
• Předchozí operace, která vyžadovala celkovou anestezii, musí být dokončena alespoň 4 týdny před podáním studovaného léku. Operace vyžadující lokální/epidurální anestezii musí být dokončena alespoň 72 hodin před podáním studovaného léku.
• Normální laboratoře
• Opětovné zařazení pacienta: Tato studie umožňuje opětovné zařazení pacienta, který přerušil studii z důvodu selhání screeningu (tj. pacientovi nebyla podána dávka/nebyl léčen). Pokud je pacient znovu zapsán, musí s tím znovu souhlasit a musí splňovat všechna kritéria způsobilosti.
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky hormonu lidského choriového gonadotropinu [hCG]) do 24 hodin před zahájením léčby studovaným lékem.
• Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s tím, že se budou řídit pokyny pro metodu(y) antikoncepce po dobu léčby studovaným lékem(léky) plus 5 poločasů hodnoceného léku plus 30 dní (trvání ovulačního cyklu). Poločas nivolumabu je až 25 dní a ipilimumabu 18 dní. WOCBP by proto měla používat adekvátní metodu k zabránění otěhotnění po dobu celkem 23 týdnů po ukončení léčby (bod 4.5).
• Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí souhlasit s tím, že se budou řídit pokyny pro metodu(y) antikoncepce po dobu léčby studovaným lékem(léky) plus 5 poločasů rozpadu studovaného léku(ů) plus 90 dní (trvání obratu spermií) . Poločasy nivolumabu a ipilimumabu jsou až 25 dní, respektive 18 dní. Muži by proto měli používat vhodnou metodu antikoncepce celkem 31 týdnů po ukončení léčby (bod 4.5).
• Azoospermičtí muži a WOCBP, kteří nejsou trvale heterosexuálně aktivní, jsou osvobozeni od požadavků na antikoncepci. Stále však musí podstoupit těhotenský test, jak je popsáno v této části.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s karcinomatózní meningitidou nebo s anamnézou současného očního/uveálního melanomu jsou vyloučeni.
• Pacienti s předchozími nemelanomovými malignitami jsou vyloučeni, pokud nebylo dosaženo kompletní resekce nebo remise alespoň 2 roky před vstupem do studie a během období studie není vyžadována ani se nepředpokládá, že bude vyžadována žádná další terapie (výjimky zahrnují, ale nejsou omezeny na nemelanomovou kůži rakoviny, in situ rakoviny močového měchýře, in situ rakoviny žaludku nebo gastrointestinálního stromálního tumoru, in situ rakoviny tlustého střeva, in situ rakoviny děložního čípku/dysplazie nebo karcinomu prsu in situ).
• Pacienti s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním. Zapsat se mohou pacienti s diabetes mellitus I. typu, reziduální hypotyreózou způsobenou autoimunitní tyreoiditidou vyžadující pouze hormonální substituci nebo kožními poruchami (jako je vitiligo, psoriáza nebo alopecie), které nevyžadují systémovou léčbu. V případě jakýchkoli nejasností se doporučuje, aby byl před podpisem informovaného souhlasu konzultován hlavní zkoušející.
• Pacienti se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg prednisonu denně nebo ekvivalent) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
• Předchozí léčba melanomu s následujícími povolenými výjimkami: 1) operace melanomové léze (lézí), 2) adjuvantní RT po neurochirurgické resekci lézí CNS nebo resekovaného lokoregionálního onemocnění a 3) předchozí adjuvantní IFN-alfa, ipilimumab a nivolumab (viz kvalifikátor níže).
• Předchozí léčba adjuvans IFN-alfa, adjuvantní ipilimumab a/nebo nivolumab je povolena, pokud byla dokončena 6 měsíců před léčbou.
• Léčba zaměřená proti melanomu (např. chemoterapie, cílená činidla, bioterapie, perfuze končetiny), která se podává po předchozí kompletní resekci jiné než adjuvantní ozařování po neurochirurgické resekci nebo resekci lokoregionálního onemocnění a IFN-alfa, ipilimumab a nivolumab u resekovaného melanomu.
• laboratoře abnormalit
• Korigovaný QT interval pomocí Fridericiiho vzorce hodnota > 480 ms při screeningu; rodinná nebo osobní anamnéza syndromu dlouhého QTc nebo ventrikulárních arytmií včetně ventrikulární bigeminie při screeningu; předchozí anamnéza lékem indukovaného prodloužení QTc nebo potřeba léčby léky, o nichž je známo nebo je podezření, že způsobují prodloužené QTc intervaly na elektrokardiogramu (EKG).
• Městnavé srdeční selhání (třída III nebo IV New York Heart Association), infarkt myokardu
• Jakákoli vážná nebo nekontrolovaná zdravotní porucha nebo aktivní infekce