Um estudo de fase II do inibidor do receptor de interleucina-6 Tocilizumabe em combinação com ipilimumabe e nivolumabe em pacientes com melanoma irressecável em estágio III ou estágio IV

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter assinado e datado um ICF escrito aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional (IRB)/Comitê de Ética Independente (IEC) de acordo com as diretrizes institucionais e regulatórias. Isso deve ser obtido antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao protocolo que não faça parte do atendimento normal ao paciente.
• Os pacientes devem estar dispostos e aptos a cumprir as consultas agendadas, cronograma de tratamento, exames laboratoriais, biópsias tumorais e outros requisitos do estudo.
• Todos os pacientes devem ser melanoma de Estágio IIIb/c/d ou Estágio IV de acordo com o American Joint Committee on Cancer (AJCC) (8ª edição) e ter melanoma confirmado histologicamente que seja cirurgicamente irressecável para serem elegíveis. Consulte o Manual de Estadiamento do Câncer da 8ª edição do AJCC para obter uma descrição do tumor, linfonodo, metástase e estadiamento.
• Todos os melanomas, exceto melanoma ocular/uveal, independentemente do local primário da doença serão permitidos; melanomas de mucosa são elegíveis.
• Os pacientes não devem ter recebido tratamento anticâncer anterior para doença metastática (por exemplo, mas não limitado a, sistêmico, local, radiação, radiofármaco).
• Exceções: cirurgia para melanoma e/ou radioterapia cerebral (RT) pós-ressecção se houver metástases no SNC e RT adjuvante para doença locorregional após ressecção e/ou tratamento anterior com IFN-alfa adjuvante, ipilimumabe ou nivolumabe (conforme descrito no Critério de Exclusão 2).
• Todos os pacientes devem ter seu estado de doença documentado por um exame físico completo e estudos de imagem dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo. Os estudos de imagem devem incluir tomografia computadorizada (TC) do tórax, abdômen, pelve e todos os locais conhecidos de doença ressecada no cenário da doença em estágio IIIb/c/d ou estágio IV e ressonância magnética cerebral ([MRI]; cérebro A TC é permitida se a RM for contraindicada).
• O conjunto completo de imagens radiográficas de linha de base deve estar disponível antes do início do tratamento.
• Pontuação de status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
• O tecido tumoral do local ressecado da doença deve ser fornecido para análises de biomarcadores
• As metástases do SNC tratadas anteriormente devem estar sem evidência de recorrência por ressonância magnética por pelo menos 4 semanas após o tratamento. Os pacientes devem estar sem doses imunossupressoras de esteróides sistêmicos (10 mg/dia de prednisona ou equivalente) por pelo menos 14 dias antes da administração do medicamento do estudo e devem ter retornado ao estado neurológico basal no pós-operatório.
• O período de estabilidade de 4 semanas é medido após a conclusão das intervenções neurológicas (ou seja, cirurgia e/ou radiação).
• Além da neurocirurgia para tratar metástases do SNC, é permitida a radioterapia adjuvante após a ressecção da metástase do SNC. Doses imunossupressoras de esteroides sistêmicos (doses > 10 mg/dia de prednisona ou equivalente) devem ser descontinuadas pelo menos 14 dias antes da administração do medicamento em estudo.
• A cirurgia anterior que exigiu anestesia geral deve ser concluída pelo menos 4 semanas antes da administração do medicamento do estudo. A cirurgia que requer anestesia local/peridural deve ser concluída pelo menos 72 horas antes da administração do medicamento do estudo.
• Laboratórios normais
• Reinscrição do paciente: Este estudo permite a reinscrição de um paciente que interrompeu o estudo devido a uma falha na triagem (ou seja, o paciente não foi medicado/não foi tratado). Se reinscrito, o paciente deve ser novamente consentido e satisfazer todos os critérios de elegibilidade.
• As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes do hormônio gonadotrofina coriônica humana [hCG]) dentro de 24 horas antes do início do medicamento do estudo.
• As mulheres com potencial para engravidar devem concordar em seguir as instruções para o(s) método(s) de contracepção durante o tratamento com o(s) medicamento(s) do estudo mais 5 meias-vidas do medicamento do estudo mais 30 dias (duração do ciclo ovulatório). A meia-vida de nivolumab e ipilimumab é de até 25 dias e 18 dias, respectivamente. O WOCBP deve, portanto, usar um método adequado para evitar a gravidez por um total de 23 semanas após o término do tratamento (Seção 4.5).
• Os homens sexualmente ativos com WOCBP devem concordar em seguir as instruções para o(s) método(s) de contracepção durante o tratamento com o(s) medicamento(s) do estudo mais 5 meias-vidas do(s) medicamento(s) do estudo mais 90 dias (duração da renovação do esperma) . As meias-vidas de nivolumab e ipilimumab são de até 25 dias e 18 dias, respectivamente. Os homens devem, portanto, usar um método contraceptivo adequado por um total de 31 semanas após o término do tratamento (Seção 4.5).
• Homens azoospérmicos e WOCBP que são continuamente não heterossexualmente ativos estão isentos de requisitos contraceptivos. No entanto, elas ainda devem passar por testes de gravidez, conforme descrito nesta seção.

Critério de exclusão:

• Pacientes com meningite carcinomatosa ou história de melanoma ocular/uveal atual são excluídos.
• Pacientes com malignidades não melanoma anteriores são excluídos, a menos que uma ressecção completa ou remissão tenha sido alcançada pelo menos 2 anos antes da entrada no estudo e nenhuma terapia adicional seja necessária ou prevista para ser necessária durante o período do estudo (as exceções incluem, mas não estão limitadas a, pele não melanoma câncer de bexiga in situ, câncer gástrico in situ ou tumor estromal gastrointestinal, câncer de cólon in situ, displasia/câncer cervical in situ ou carcinoma de mama in situ).
• Pacientes com doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Pacientes com diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a tireoidite autoimune que requer apenas reposição hormonal, ou doenças de pele (como vitiligo, psoríase ou alopecia) que não requerem tratamento sistêmico podem se inscrever. Para quaisquer casos de incerteza, recomenda-se que o Investigador Principal seja consultado antes de assinar o consentimento informado.
• Pacientes com uma condição que requer tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg diários de prednisona ou equivalente) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo. Esteróides inalatórios ou tópicos são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
• Terapia prévia para melanoma com as seguintes exceções que são permitidas: 1) cirurgia para a(s) lesão(ões) de melanoma, 2) RT adjuvante após ressecção neurocirúrgica para lesões do SNC ou para doença locorregional ressecada e 3) IFN-alfa adjuvante anterior, ipilimumabe e nivolumab (ver qualificador abaixo).
• Tratamento prévio com IFN-alfa adjuvante, ipilimumabe e/ou nivolumabe adjuvantes são permitidos se concluídos 6 meses antes do tratamento.
• Tratamento direcionado contra o melanoma (por exemplo, quimioterapia, agentes direcionados, bioterapia, perfusão de membros) que é administrado após uma ressecção completa anterior, exceto radiação adjuvante após ressecção neurocirúrgica ou ressecção de doença locorregional e IFN-alfa, ipilimumabe e nivolumabe para melanoma ressecado.
• laboratórios de anormalidades
• Intervalo QT corrigido usando o valor da fórmula de Fridericia > 480 ms na triagem; história pessoal ou familiar de síndrome do QTc longo ou arritmias ventriculares, incluindo bigeminismo ventricular na triagem; história prévia de prolongamento do QTc induzido por drogas ou necessidade de tratamento com medicamentos conhecidos ou suspeitos de produzir intervalos QTc prolongados no eletrocardiograma (ECG).
• Insuficiência cardíaca congestiva (Classe III ou IV da New York Heart Association), infarto do miocárdio
• Qualquer distúrbio médico grave ou descontrolado ou infecção ativa