健康なボランティアの腸バリア機能不全に対する迷走神経刺激

ストレス - 「闘争または逃走」または人体からの交感神経反応を引き起こす状態 - は、炎症性腸疾患 (IBD) 患者の炎症の伝播に関与しています。 実際、クローン病 (CD) と潰瘍性大腸炎 (UC) の再発リスクは、急性ストレスと慢性ストレスの両方の存在下で増加します。 この現象について提案されているメカニズムには、マスト細胞および副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン (CRH) 依存性経路を介して腸のバリア機能の崩壊を誘発するストレスの能力が含まれます。 この腸バリアの摂動は、日常生活で経験する比較的穏やかなストレスの多い出来事と同一視できるストレスパラダイムを使用して、ヒトで実験的に実証されています。

自律神経系 (ANS) は、ストレスによる腸透過性の変化に重要な役割を果たしているようです。 複数の in vitro および in vivo マウスモデル研究により、急性ストレスと慢性ストレス（拘束や水浸しなどのさまざまなストレスパラダイムによってマウスに誘発される）の両方が腸透過性の増加を促進できることが確認されています。 根底にあるメカニズムは、腸上皮の傍細胞空間に沿ったタイトジャンクションタンパク質の破壊によるものと思われます。 これらのストレス パラダイム モデルにおけるタイトジャンクションの破壊は、アセチルコリンと CRH に依存しています。 腸透過性に対するこの効果は、マウスモデルでは 4 日以内に回復するようです。

急性ストレスのヒトモデルでも同様の変化が報告されています。 Barclay と Turnberg は、短期間のストレッサー パラダイムによって引き起こされた急性ストレスに反応して、健康な参加者の塩分と水の腸内吸収が減少したことを最初に示しました。 この研究では、参加者は精神的に挑戦的なタスクを完了しながら、各耳で 2 種類の異なるジャンルの音楽を聴くように求められます。 腸のバリア機能に対するこれらの生理学的吸収の変化は、コリン作動性依存メカニズムによって媒介されることがわかった。 同じ著者は後に、健康なボランティアの寒さによる痛みの身体的ストレスパラダイムで同様の効果を示しました. 当時、実際の腸透過性の変化は測定されていませんでしたが、電解質フラックスのこれらの変化に関連する透過性の変化の可能性が高いメカニズムの1つは、クローディン-2傍細胞チャネルを介したものであり、その後説明されました。 このチャネルの構成は、腸上皮を横切るイオンフラックスに関連しているため、電解質フラックスの際に上皮の透過性を高めます。 同じ冷痛パラダイムを利用した最近の研究では、腸の透過性の変化は、マスト細胞の脱顆粒、トリプターゼ、およびヒスタミンの生成物の放出と並行していました。 急性ストレスによって誘発される腸透過性のこのような変化は、CRHの末梢投与によって模倣され、マスト細胞安定剤の投与によって逆転する可能性があります。

重度の生理学的ストレスによる腸の透過性の摂動における副交感神経系の重要な役割は、動物モデルにおける迷走神経刺激の影響から導き出されました。 マウスに重度の熱傷を与える前に 10 分間頸部迷走神経を刺激すると、in vitro および in vivo で、腸バリアの摂動および腸神経系グリア活性化のマーカーである腸グリア線維性酸性タンパク質 (FGAP) 発現の増加から保護されました。効果は、少なくとも部分的には、培養された腸上皮細胞と腸グリア細胞の両方で実証されたα7アセチルコリン受容体依存メカニズムによる可能性が高い. その後のさらなる研究は、迷走神経刺激のこの保護効果を支持しており、別の潜在的なメカニズムとして腸間膜リンパの樹状細胞の数を維持する役割を示唆しています。脾臓を介したプロセスに依存するのではなく、腸のメカニズムを誘発しました。 したがって、迷走神経を介した副交感神経系の刺激は、ストレスによる腸透過性の変化を逆転させる能力を示唆する実験的証拠とともに、腸のバリア機能の調節において保護的な役割を果たしているようです.

過去 10 年間に、IBD の病因における腸バリア摂動の理論を支持する多くの研究が見られたことを考えると、これらの結果は非常に興味深いものです。 ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅおよびＦｌａｇｅｌｌｉｎ ＣＢｉｒ１）は、ＩＢＤの発症前の患者の血清中に見出され、疾患の発症前に腸のバリア機能が破壊されていることを示している。 さらに、腸バリア摂動に対する遺伝的素因は、IBDの発症の素因であると考えられています。 ANS が腸のバリア機能の維持に重要な役割を果たしているように思われることを考えると、感受性のある個人の ANS 内の変化が、少なくとも部分的に、発症とフレアに関係している可能性があると結論付けるのは合理的でしょう。 IBDの。

いくつかの血清学的および尿中マーカーは、in vivo での腸透過性の変化を測定する際の有用なツールとして検証されています。 これらには、血清中のリポ多糖結合タンパク質（LBP）、CD-14、および腸型脂肪酸結合タンパク質（I-FABP）、ならびに経口投与された二重糖溶液および血清および尿中のその副産物が含まれます. 可溶性 CD-14 と LBP は LPS 炎症性シグナル伝達経路の一部であるため、血清中のそれらのレベルは、全身性免疫活性化と腸上皮への損傷の客観的なマーカーであることが示されています。 I-FABP は、小腸および大腸組織の粘膜層の上皮細胞で発現する細胞内タンパク質であり、腸粘膜の損傷が起こると、腸細胞から血流に漏出する傾向があります。 経口デュアル シュガー テストでは、腸での吸収と尿への排泄が異なるラクツロースとラムノースを使用します。 尿および血清中のラムノースに対するラクツロースの比率は、試験溶液の摂取後 2 時間尿を採取したときの小腸透過性の尺度として使用できます。

腸バリア機能障害における迷走神経刺激の治療効果は、腸バリア摂動に関連する状態の新規で安価な治療方法につながる可能性があるため、重要な研究分野です。 ヒトでは、迷走神経の耳介枝は皮膚の直下にあり、経皮刺激の適切な標的となっています。 したがって、経皮的電気神経刺激 (TENS) デバイスは、ヒトの腸透過性を低下させるための経皮的迷走神経刺激 (tVNS) の調査に適した非侵襲的なツールであり、tVNS の技術を利用した多くの研究で使用されています。私たちの研究室。

コルチコトロピン放出ホルモン (CRH) は、ストレス時に健康なヒトの視床下部から自然に分泌されます。 静脈内投与された CRH は半減期が短いという利点があり、クッシング症候群の診断に日常的に臨床的に利用されています。 最近の証拠によると、CRH を静脈内に確実に注射すると、健康なボランティアの腸透過性が大幅に増加し、重大な悪影響はありません。刺激は、CRH によって誘発される腸の透過性の程度を減らすことができます。