건강한 지원자의 장 장벽 기능 장애에 대한 미주 신경 자극

스트레스 - '투쟁 또는 도피' 또는 인체의 교감 반응을 불러일으키는 상태 - 염증성 장 질환(IBD) 환자의 염증 전파와 관련이 있습니다. 실제로 크론병(CD)과 궤양성 대장염(UC)의 재발 위험은 급성 및 만성 스트레스 모두에서 증가합니다. 이 현상에 대해 제안된 메커니즘에는 스트레스가 비만 세포 및 코르티코트로핀 방출 호르몬(CRH) 의존 경로를 통해 장 장벽 기능의 붕괴를 유도하는 능력이 포함됩니다. 이 장 장벽 섭동은 일상 생활에서 경험하는 상대적으로 가벼운 스트레스 사건과 동일시될 수 있는 스트레스 패러다임을 사용하여 인간에서 실험적으로 입증되었습니다.

자율 신경계(ANS)는 스트레스로 인한 장 투과성 변화에 결정적인 역할을 하는 것으로 보입니다. 여러 시험관 내 및 생체 내 뮤린 모델 연구에서 급성 및 만성 스트레스(억제 및 침수와 같은 다양한 스트레스 패러다임에 의해 마우스에서 유도됨) 모두 장 투과성을 증가시킬 수 있음을 확인했습니다. 기본 메커니즘은 장 상피의 세포주위 ​​공간을 따라 밀착 연접 단백질의 파괴를 통한 것으로 보입니다. 이러한 스트레스 패러다임 모델에서 긴밀한 접합부의 파괴는 아세틸콜린과 CRH에 따라 달라집니다. 장 투과성에 대한 이러한 효과는 쥐 모델에서 4일 이내에 회복되는 것으로 보입니다.

급성 스트레스의 인간 모델에서도 비슷한 변화가 설명되었습니다. Barclay와 Turnberg는 처음으로 단기 스트레스 요인 패러다임에 의해 유도된 급성 스트레스에 대한 반응으로 건강한 참가자의 장에서 소금과 물의 흡수가 감소했음을 보여주었습니다. 이 연구에서 그들은 이분법적인 청취를 생리적 스트레스 요인으로 사용하여 참가자가 정신적으로 도전적인 작업을 완료하는 동안 두 가지 유형의 서로 다른 장르의 음악을 양쪽 귀에 듣도록 요청했습니다. 장의 장벽 기능에 대한 이러한 생리적 흡수 변화는 콜린성 의존적 메커니즘에 의해 매개되는 것으로 밝혀졌습니다. 동일한 저자는 나중에 건강한 지원자에서 감기 유발 통증의 신체적 스트레스 패러다임과 유사한 효과를 보여주었습니다. 실제 장 투과성 변화는 그 당시에 측정되지 않았지만, 이러한 전해질 플럭스의 변화와 관련된 투과성 변화의 메커니즘 중 하나는 claudin-2 파라셀룰러 채널을 통한 것으로 이후에 설명되었습니다. 이 채널의 구성은 장 상피를 가로지르는 이온 플럭스와 관련이 있으므로 전해질 플럭스 시간에 상피를 더 투과성으로 만듭니다. 동일한 한랭 통증 패러다임을 활용한 보다 최근의 연구에서 장 투과성의 변화는 비만 세포 탈과립, 트립타제 및 히스타민의 생성물 방출과 병행되었습니다. 급성 스트레스에 의해 유발된 장 투과성의 이러한 변화는 CRH의 말초 투여에 의해 모방되었고 비만 세포 안정제의 투여에 의해 역전될 수 있었습니다.

심한 생리적 스트레스에 의한 장 투과성의 교란에서 부교감 신경계의 핵심 역할은 동물 모델에서 미주 신경 자극의 효과에서 파생되었습니다. 생쥐에게 심각한 화상을 입히기 전 10분 동안 자궁경부 미주 신경을 자극하면 장 장벽 교란으로부터 쥐를 보호하고 시험관 내 및 생체 내에서 장 신경계 신경교 활성화의 마커인 장 신경교 섬유성 산성 단백질(FGAP) 발현이 증가했습니다. 효과는 적어도 부분적으로는 배양된 장 상피 세포와 장 신경아교 세포 모두에서 입증된 α7 아세틸콜린 수용체 의존성 메커니즘으로 인한 것 같습니다. 추가 연구는 미주 신경 자극의 이러한 보호 효과를 뒷받침했으며, 또 다른 잠재적인 메커니즘으로 장간막 림프의 수지상 세포 수를 보존하는 역할을 제안했습니다. 비장 절제된 마우스에서 보호 효과가 유지됨에 따라 비장 매개 과정에 의존하기보다는 장에서 유도된 메커니즘. 따라서 미주 신경을 통한 부교감 신경계의 자극은 스트레스로 인한 장 투과성 변화를 역전시키는 능력을 암시하는 실험적 증거와 함께 장 장벽 기능의 조절에서 보호 역할을 하는 것으로 보입니다.

이러한 결과는 지난 10년 동안 IBD의 발병기전에서 장 장벽 교란의 이론을 뒷받침하는 많은 연구를 보았다는 점에서 상당한 관심을 끌고 있습니다. cerevisiae 및 Flagellin CBir1)은 염증성장질환 발병 전 환자의 혈청에서 발견되며, 이는 질병이 시작되기 전에 장 장벽 기능이 파괴되었음을 나타냅니다. 또한, 장 장벽 교란에 대한 유전적 소인이 IBD 발병의 소인 요인으로 간주됩니다. ANS가 장 장벽 기능 유지에 중요한 역할을 하는 것으로 보인다는 점을 감안할 때 민감한 개인의 ANS 내 변화가 적어도 부분적으로는 장의 발달 및 발적과 관련이 있을 수 있다고 결론을 내리는 것이 타당할 것입니다. IBD의.

여러 혈청학적 및 비뇨기 마커가 생체 내 장 투과성 변화를 측정하는 데 유용한 도구로 검증되었습니다. 여기에는 혈청 내 지질다당류 결합 단백질(LBP), CD-14 및 장형 지방산 결합 단백질(I-FABP)뿐만 아니라 혈청 및 소변 내 경구 투여 이중당 용액 및 그 부산물이 포함됩니다. . 가용성 CD-14 및 LBP는 LPS 염증 신호 전달 경로의 일부이므로 혈청 내 수준은 전신 면역 활성화 및 장 상피 손상에 대한 객관적인 마커인 것으로 나타났습니다. I-FABP는 소장 및 대장 조직의 점막층 상피세포에서 발현되는 세포내 단백질로 장 점막 손상시 장세포에서 혈류로 누출되기 쉽다. 경구 이중당 검사는 장에서 차등적으로 흡수되고 소변으로 배설되는 락툴로오스와 람노오스를 사용합니다. 소변 및 혈청 내 락툴로오스 대 람노오스의 비율은 시험 용액 섭취 후 2시간 동안 소변을 수집할 때 소장 투과성의 척도로서 사용될 수 있다.

장 장벽 기능 장애에서 미주 신경 자극의 치료 효과는 장 장벽 교란과 관련된 상태를 치료하는 새롭고 저렴한 방법으로 이어질 수 있기 때문에 연구의 중요한 영역입니다. 인간의 경우, 미주 신경의 귓바퀴 가지가 피부 바로 아래에 위치하여 경피적 자극에 적합한 표적이 됩니다. 따라서 경피적 전기 신경 자극(TENS) 장치는 인간의 장 투과성 감소를 위한 경피적 미주신경 자극(tVNS) 조사에 적합한 비침습적 도구이며 tVNS 기술을 활용한 여러 연구에서 사용되었습니다. 우리 연구실.

코르티코트로핀 방출 호르몬(CRH)은 스트레스를 받는 동안 건강한 사람의 시상하부에서 자연적으로 분비됩니다. 정맥내 투여된 CRH는 반감기가 짧다는 장점이 있으며 쿠싱 증후군의 진단에 일상적으로 임상적으로 활용됩니다. 최근 증거에 따르면 CRH를 정맥 내로 안정적으로 주입하면 심각한 부작용 없이 건강한 지원자의 장 투과성이 크게 증가합니다. 자극은 CRH에 의해 유도된 장 투과성의 정도를 감소시킬 수 있습니다.