Vagális ideg-stimuláció bélgát-diszfunkció esetén egészséges önkénteseknél

A stressz – egy olyan állapot, amely „harcolj vagy menekülj” vagy szimpatikus reakciót vált ki az emberi szervezetből – a gyulladásos bélbetegségben (IBD) szenvedő betegek gyulladásának terjedésében szerepet játszik. Valójában a visszaesés kockázata mind a Crohn-betegségben (CD), mind a colitis ulcerosában (UC) nő akut és krónikus stressz esetén is. A jelenségre javasolt mechanizmus magában foglalja a stressz azon képességét, hogy a hízósejt- és kortikotropin-felszabadító hormon (CRH) függő útvonalakon keresztül a bélgát funkciójának lebomlását idézze elő. Ezt a bélgát zavarát kísérletileg bizonyították embereken olyan stresszparadigmák alkalmazásával, amelyek a mindennapi életben tapasztalható viszonylag enyhe stresszes eseményeknek feleltethetők meg.

Úgy tűnik, hogy az autonóm idegrendszer (ANS) döntő szerepet játszik a bélpermeabilitás stressz által kiváltott változásaiban. Több in vitro és in vivo egérmodell-vizsgálat megerősítette, hogy mind az akut, mind a krónikus stressz (amelyet egerekben különböző stresszparadigmák indukálnak, mint például a visszatartás és a vízkiáramlás) elősegítheti a megnövekedett bélpermeabilitást. A mögöttes mechanizmus úgy tűnik, hogy a bélhám paracelluláris tere mentén szorosan összekapcsolódó fehérjék szétszakadása. Ezekben a stresszparadigma modellekben a szoros csomópontok megszakadása az acetilkolintól és a CRH-tól függ. Úgy tűnik, hogy ez a bélpermeabilitásra gyakorolt ​​hatás 4 napon belül helyreáll egérmodellekben.

Hasonló változásokat írtak le az akut stressz humán modelljeiben. Barclay és Turnberg először mutatta ki, hogy a só és a víz bélrendszeri felszívódása csökkent egészséges résztvevőkben a rövid távú stresszor paradigma által kiváltott akut stressz hatására. Ebben a tanulmányban a dichotóm hallgatást használták fiziológiai stresszorként, amikor a résztvevőt arra kérték, hogy kétféle, különböző műfajú zenét hallgasson mindkét fülében, miközben egy mentálisan megterhelő feladatot teljesített. Úgy találták, hogy ezek a fiziológiás abszorpciós változások a bél gát funkciójában egy kolinerg-függő mechanizmus által közvetítettek. Ugyanezek a szerzők később hasonló hatásokat mutattak ki a hideg okozta fájdalom fizikai stressz paradigmájával egészséges önkéntesekben. Bár a tényleges bélpermeabilitás-változásokat akkoriban nem mérték, az elektrolit-fluxus változásaihoz kapcsolódó permeabilitás-változások egyik valószínű mechanizmusa a claudin-2 paracelluláris csatornán keresztül van, amelyet azóta leírtak. Ennek a csatornának a konfigurációja a bélhámban áthaladó ionáramhoz kapcsolódik, és ezért az elektrolitáramlás idején áteresztőbbé tenné a hámot. Ugyanezt a hideg-fájdalom paradigmát alkalmazó újabb vizsgálatokban a bélpermeabilitás változásait párhuzamba állította a hízósejt-degranulációs termékek, a triptáz és a hisztamin felszabadulása. A bél permeabilitásában az akut stressz által kiváltott ilyen változásokat a CRH perifériás adagolása utánozta, és visszafordítható hízósejt-stabilizátorok adásával.

A paraszimpatikus idegrendszer kulcsfontosságú szerepe a bélpermeabilitás súlyos fiziológiás stressz általi megzavarásában a vagus ideg stimulációjának állatmodellekben való hatásaiból származott. A nyaki vagus idegének 10 percig tartó stimulálása az egerek súlyos égési sérülése előtt megvédte őket a bélgát zavaraitól és a megnövekedett intestinalis glia fibrilláris savas protein (FGAP) expressziójától, amely az enterális idegrendszer gliaaktivációjának markere in vitro és in vivo. A hatás valószínűleg, legalábbis részben, egy α7-acetilkolin-receptor-függő mechanizmusnak köszönhető, amelyet mind a tenyésztett bélhámsejtekben, mind az enterális gliasejtekben kimutattak. Azóta további tanulmányok alátámasztották a vagus ideg stimulációjának ezt a védő hatását, ami a mesenterialis nyirok dendrites sejtek számának megőrzésében játszott szerepet, mint egy másik lehetséges mechanizmust. Ezen túlmenően, úgy tűnt, hogy a hámrétegre kifejtett védő hatás helyileg indukált mechanizmust a bélben, nem pedig egy lép által közvetített folyamattól függ, mivel a védőhatás a lépeltávolított egerekben igaz. A paraszimpatikus idegrendszernek a vagus idegen keresztüli stimulálása ezért úgy tűnik, hogy védő szerepet játszik a bélgát funkciójának modulálásában, és kísérleti bizonyítékok utalnak arra, hogy képes visszafordítani a stressz által kiváltott változásokat a bél permeabilitásában.

Ezek az eredmények jelentős érdeklődésre tartanak számot, mivel az elmúlt évtizedben számos tanulmány támasztja alá az IBD patogenezisében az intestinalis barrier perturbáció elméletét. Ezenkívül a mikrobiális antigének (mint például az „ASCA” – a Saccharomyces epitópjai) elleni antitestek kimutatása cerevisiae és Flagellin CBir1) megtalálhatók a betegek szérumában az IBD kialakulása előtt – jelezve a bélgát funkciójának megzavarását a betegség megjelenése előtt. Ezenkívül a bélgát zavarára való genetikai hajlamot az IBD kialakulásában hajlamosító tényezőnek tekintik. Tekintettel arra, hogy úgy tűnik, hogy az ANS-nek jelentős szerepe van a bélgát funkciójának fenntartásában, ésszerű lenne azt a következtetést levonni, hogy az ANS-en belüli elváltozások egy fogékony egyedben, legalábbis részben, szerepet játszhatnak a fejlődésben és a fellángolásokban. az IBD.

Számos szerológiai és vizelet-markert validáltak hasznos eszköznek a bél permeabilitási változásainak in vivo mérésében. Ezek közé tartozik a lipopoliszacharid-kötő fehérje (LBP), a CD-14 és a béltípusú zsírsavkötő fehérje (I-FABP) a szérumban, valamint az orálisan beadott kettős cukoroldat és melléktermékei a szérumban és a vizeletben . Az oldható CD-14 és az LBP az LPS gyulladásos jelátviteli útvonalának részét képezik, így szérumszintjük objektív markerei a szisztémás immunaktivációnak és a bélhám károsodásának. Az I-FABP egy intracelluláris fehérje, amely a vékony- és vastagbélszövet nyálkahártya-rétegének hámsejtjeiben expresszálódik, és hajlamos arra, hogy a bélnyálkahártya károsodása esetén a véráramba szivárogjon az enterocitákból. Az orális kettős cukorteszt laktulózt és ramnózt használ, amelyek eltérően szívódnak fel a bélben és ürülnek ki a vizelettel. A vizeletben és a szérumban a laktulóz/ramnóz aránya használható a vékonybél permeabilitás mérésére, ha a vizeletet a vizsgálati oldat bevétele után két órán keresztül gyűjtik.

A vagus idegstimuláció terápiás hatása bélgát-diszfunkcióban fontos kutatási terület, mivel új és olcsó módszert jelenthet a bélgát zavarásával kapcsolatos állapotok kezelésére. Emberben a vagus ideg fülkék ága közvetlenül a bőr alatt található, így megfelelő célpont a bőrön keresztüli stimulációhoz. A transzkután elektromos idegstimulációs (TENS) eszköz tehát megfelelő nem invazív eszköz a transzkután vagális idegstimuláció (tVNS) vizsgálatára az emberi bélpermeabilitás csökkentésére, és számos, a tVNS technikáját alkalmazó tanulmányban alkalmazták. laboratóriumunk.

A kortikotropin-felszabadító hormon (CRH) természetesen az egészséges emberi hipotalamuszból választódik ki stresszes időszakokban. Az intravénásan beadott CRH előnye, hogy rövid felezési ideje van, és klinikailag rutinszerűen használják a Cushing-szindróma diagnosztizálására. A legújabb bizonyítékok azt mutatják, hogy a CRH intravénás befecskendezése megbízhatóan és szignifikánsan növeli a bélpermeabilitást egészséges önkéntesekben, jelentős káros hatások nélkül. Ezt a modellt egészséges önkéntesek bélrendszeri permeabilitásának indukálására fogják használni annak a hipotézisnek a tesztelésére, hogy az előkezelés vagus idegekkel történik. a stimuláció csökkentheti a CRH által kiváltott bélpermeabilitás mértékét.