Vagal nervestimulation for tarmbarrieredysfunktion hos raske frivillige

Stress - en tilstand, der fremkalder en 'kamp eller flugt' eller sympatisk reaktion fra den menneskelige organisme - er blevet impliceret i udbredelsen af ​​inflammation hos patienter med inflammatorisk tarmsygdom (IBD). Faktisk øges risikoen for tilbagefald i både Crohns sygdom (CD) og colitis ulcerosa (UC) ved tilstedeværelse af både akut og kronisk stress. Den foreslåede mekanisme for dette fænomen inkluderer stressens evne til at inducere en nedbrydning af tarmbarrierefunktionen via mastcelle- og corticotropin-frigivende hormon (CRH)-afhængige veje. Denne tarmbarriereforstyrrelse er blevet demonstreret eksperimentelt hos mennesker ved hjælp af stressparadigmer, som kunne sidestilles med de relativt milde stressende begivenheder, der opleves i hverdagen.

Det autonome nervesystem (ANS) ser ud til at spille en afgørende rolle i stress-inducerede ændringer i intestinal permeabilitet. Flere in vitro og in vivo murine modelundersøgelser har bekræftet, at både akut og kronisk stress (induceret i en mus af forskellige stressparadigmer såsom tilbageholdenhed og vandudslip) kan fremme øget intestinal permeabilitet. Den underliggende mekanisme synes at være via afbrydelsen af ​​tight junction-proteiner langs det paracellulære rum i tarmepitelet. Afbrydelsen af ​​tight junctions i disse stressparadigmemodeller er afhængig af acetylcholin og CRH. Denne effekt på intestinal permeabilitet ser ud til at komme sig inden for 4 dage i murine modeller.

Lignende ændringer er blevet beskrevet i menneskelige modeller for akut stress. Barclay og Turnberg viste først, at intestinal absorption af salt og vand blev reduceret hos raske deltagere som reaktion på akut stress induceret af et kortsigtet stressorparadigme. I denne undersøgelse brugte de dikotom lytning som den fysiologiske stressor, hvorved deltageren bliver bedt om at lytte til to typer forskellige genrer af musik i hvert øre, mens de udførte en mentalt udfordrende opgave. Disse fysiologiske absorptionsændringer i tarmens barrierefunktion viste sig at være medieret af en cholinergisk afhængig mekanisme. De samme forfattere viste senere lignende effekter med det fysiske stressparadigme af kulde-induceret smerte hos raske frivillige. Selvom faktiske intestinale permeabilitetsændringer ikke blev målt på det tidspunkt, er en sandsynlig mekanisme for permeabilitetsændringer relateret til disse ændringer i elektrolytflux via claudin-2 paracellulære kanal, som siden er blevet beskrevet. Konfigurationen af ​​denne kanal er relateret til ionflux på tværs af tarmepitelet og ville derfor gøre epitelet mere permeabelt i tider med elektrolytflux. I nyere undersøgelser, der anvender det samme kulde-smerte-paradigme, blev ændringer i intestinal permeabilitet parallelt med frigivelsen af ​​produkter af mastcelledegranulering, tryptase og histamin. Sådanne ændringer i intestinal permeabilitet induceret af akut stress blev efterlignet ved perifer administration af CRH og kunne vendes ved administration af mastcellestabilisatorer.

En nøglerolle for det parasympatiske nervesystem i forstyrrelsen af ​​intestinal permeabilitet ved alvorlig fysiologisk stress blev afledt af virkningerne af vagusnervestimulering i dyremodeller. Stimulering af den cervikale vagusnerve i 10 minutter, før de gav mus en alvorlig forbrænding, beskyttede dem mod tarmbarriereforstyrrelser og øget ekspression af intestinal glial fibrillært surt protein (FGAP), en markør for glialaktivering af enterisk nervesystem, in vitro og in vivo. effekt var sandsynlig, i det mindste delvist, på grund af en α7-acetylcholinreceptorafhængig mekanisme, der blev påvist i både dyrkede tarmepitelceller såvel som i enteriske gliaceller. Yderligere undersøgelser har siden understøttet denne beskyttende effekt af vagusnervestimulering, hvilket tyder på en rolle for bevarelsen af ​​antallet af dendritiske celler i mesenterial lymfe som en anden potentiel mekanisme. Ydermere syntes den beskyttende effekt på epitelslimhinden at være via en lokal- induceret mekanisme på tarmen i stedet for at være afhængig af en milt-medieret proces, da den beskyttende effekt holdt stik i splenektomerede mus. Stimulering af det parasympatiske nervesystem via vagusnerven ser derfor ud til at spille en beskyttende rolle i moduleringen af ​​tarmbarrierefunktionen med eksperimentelle beviser, der antyder dets evne til at vende stress-inducerede ændringer i intestinal permeabilitet.

Disse resultater er af væsentlig interesse i betragtning af, at der i det sidste årti er set en række undersøgelser, der understøtter teorien om tarmbarriereforstyrrelse i patogenesen af ​​IBD. Derudover påvisning af antistoffer rettet mod mikrobielle antigener (såsom 'ASCA' - epitoper af Saccharomyces cerevisiae og Flagellin CBir1) findes i serum hos patienter før udviklingen af ​​IBD - hvilket indikerer en forstyrrelse af tarmbarrierefunktionen før sygdomsdebut. Endvidere anses en genetisk disposition for tarmbarriereforstyrrelse for at være en disponerende faktor i udviklingen af ​​IBD. I betragtning af, at det ser ud til, at ANS har en væsentlig rolle at spille i opretholdelsen af ​​tarmbarrierefunktionen, ville det være rimeligt at konkludere, at ændringer i ANS hos et modtageligt individ i det mindste delvist kan være impliceret i udviklingen og opblussen. af IBD.

Adskillige serologiske markører og urinmarkører er blevet valideret som nyttige værktøjer til måling af tarmpermeabilitetsændringer in vivo. Disse omfatter lipopolysaccharid-bindende protein (LBP), CD-14 og tarm-type fedtsyre-bindende protein (I-FABP) i serum, samt en oralt administreret dobbelt sukkeropløsning og dets biprodukter i serum og urin . Opløselig CD-14 og LBP er en del af den inflammatoriske LPS-signalvej, og deres niveauer i serum har således vist sig at være objektive markører for systemisk immunaktivering og beskadigelse af tarmepitel. I-FABP er et intracellulært protein, der udtrykkes i epitelcellerne i slimhindelaget i tynd- og tyktarmsvævet og er tilbøjeligt til at lække ind i blodstrømmen fra enterocytterne, når der opstår tarmslimhindeskader. Den orale dobbeltsukkertest bruger lactulose og rhamnose, der absorberes forskelligt i tarmen og udskilles i urinen. Forholdet mellem lactulose og rhamnose i urin og serum kan bruges som et mål for tyndtarmspermeabilitet, når urinen opsamles i to timer efter indtagelse af testopløsningen.

Den terapeutiske effekt af vagusnervestimulering i tarmbarrieredysfunktion er et vigtigt studieområde, da det kan føre til en ny og billig metode til behandling af tilstande forbundet med tarmbarriereforstyrrelser. Hos mennesker er vagusnervens aurikulære gren placeret direkte under huden, hvilket gør den til et velegnet mål for transkutan stimulering. En transkutan elektrisk nervestimulation (TENS) enhed er således et velegnet ikke-invasivt værktøj til undersøgelse af transkutan vagus nervestimulation (tVNS) til reduktion af intestinal permeabilitet hos mennesker og er blevet brugt i en række undersøgelser, der anvender teknikken til tVNS i vores laboratorium.

Corticotropin-releasing hormon (CRH) udskilles naturligt fra den sunde humane hypothalamus i perioder med stress. Intravenøst ​​administreret CRH har fordelen ved at have en kort halveringstid og anvendes rutinemæssigt klinisk til diagnosticering af Cushings syndrom. Nylige beviser har vist, at injektion af CRH intravenøst ​​pålideligt og signifikant øger intestinal permeabilitet hos raske frivillige uden signifikante bivirkninger. Denne model vil blive brugt til at inducere øget intestinal permeabilitet hos raske menneskelige frivillige for at teste hypotesen om, at forbehandling med vagusnerven stimulering kan reducere graden af ​​intestinal permeabilitet induceret af CRH.