Estimulación del nervio vagal para la disfunción de la barrera intestinal en voluntarios sanos

El estrés, un estado que provoca una respuesta simpática o de "lucha o huida" del organismo humano, se ha implicado en la propagación de la inflamación en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII). De hecho, el riesgo de recaída tanto en la enfermedad de Crohn (EC) como en la colitis ulcerosa (CU) aumenta en presencia de estrés tanto agudo como crónico. El mecanismo propuesto para este fenómeno incluye la capacidad del estrés para inducir una ruptura en la función de la barrera intestinal a través de las vías dependientes de los mastocitos y la hormona liberadora de corticotropina (CRH). Esta perturbación de la barrera intestinal se ha demostrado experimentalmente en humanos utilizando paradigmas de estrés que podrían equipararse a los eventos estresantes relativamente leves que se experimentan en la vida cotidiana.

El sistema nervioso autónomo (SNA) parece estar desempeñando un papel crucial en los cambios inducidos por el estrés en la permeabilidad intestinal. Múltiples estudios de modelos murinos in vitro e in vivo han confirmado que tanto el estrés agudo como el crónico (inducido en un ratón por varios paradigmas de estrés como la restricción y la emersión en agua) pueden promover una mayor permeabilidad intestinal. El mecanismo subyacente parece ser a través de la interrupción de las proteínas de unión estrecha a lo largo del espacio paracelular del epitelio intestinal. La interrupción de las uniones estrechas en estos modelos de paradigma de estrés depende de la acetilcolina y la CRH. Este efecto sobre la permeabilidad intestinal parece recuperarse en 4 días en modelos murinos.

Se han descrito cambios similares en modelos humanos de estrés agudo. Barclay y Turnberg demostraron por primera vez que la absorción intestinal de sal y agua se redujo en participantes sanos en respuesta al estrés agudo inducido por un paradigma de estrés a corto plazo. En este estudio, utilizaron la escucha dicotómica como factor estresante fisiológico, en el que se le pide al participante que escuche dos tipos de géneros musicales diferentes en cada oído mientras completa una tarea mentalmente desafiante. Se descubrió que estos cambios de absorción fisiológica en la función de barrera del intestino están mediados por un mecanismo colinérgico dependiente. Posteriormente, los mismos autores demostraron efectos similares con el paradigma del estrés físico del dolor inducido por el frío en voluntarios sanos. Aunque los cambios de permeabilidad intestinal reales no se midieron en ese momento, un mecanismo probable de cambios de permeabilidad relacionados con estas alteraciones en el flujo de electrolitos es a través del canal paracelular de claudina-2, que ya se ha descrito. La configuración de este canal está relacionada con el flujo iónico a través del epitelio intestinal y, por lo tanto, haría que el epitelio fuera más permeable en tiempos de flujo de electrolitos. En estudios más recientes que utilizaron el mismo paradigma del dolor por frío, los cambios en la permeabilidad intestinal fueron paralelos a la liberación de productos de desgranulación de mastocitos, triptasa e histamina. Dichos cambios en la permeabilidad intestinal inducidos por el estrés agudo fueron imitados por la administración periférica de CRH y podrían revertirse mediante la administración de estabilizadores de mastocitos.

Un papel clave del sistema nervioso parasimpático en la perturbación de la permeabilidad intestinal por estrés fisiológico severo se derivó de los efectos de la estimulación del nervio vagal en modelos animales. La estimulación del nervio vago cervical durante 10 minutos antes de quemar gravemente a los ratones los protegió de la perturbación de la barrera intestinal y aumentó la expresión de la proteína ácida fibrilar glial intestinal (FGAP), un marcador de la activación glial del sistema nervioso entérico, in vitro e in vivo. Es probable que el efecto, al menos en parte, se deba a un mecanismo dependiente del receptor de acetilcolina α7 que se demostró tanto en células epiteliales intestinales cultivadas como en células gliales entéricas. Desde entonces, otros estudios han respaldado este efecto protector de la estimulación del nervio vago, lo que sugiere un papel en la preservación del número de células dendríticas en la linfa mesentérica como otro mecanismo potencial. mecanismo inducido en el intestino en lugar de depender de un proceso mediado por el bazo, ya que el efecto protector se mantuvo en ratones esplenectomizados. Por lo tanto, la estimulación del sistema nervioso parasimpático a través del nervio vago parece jugar un papel protector en la modulación de la función de barrera intestinal con evidencia experimental que sugiere su capacidad para revertir los cambios inducidos por el estrés en la permeabilidad intestinal.

Estos resultados son de gran interés dado que en la última década se han realizado varios estudios que respaldan la teoría de la perturbación de la barrera intestinal en la patogenia de la EII. Además, la detección de anticuerpos dirigidos contra antígenos microbianos (como 'ASCA', epítopos de Saccharomyces cerevisiae y Flagellin CBir1) se encuentran en el suero de pacientes antes del desarrollo de la EII, lo que indica una interrupción de la función de barrera intestinal antes del inicio de la enfermedad. Además, se considera que una predisposición genética a la alteración de la barrera intestinal es un factor predisponente en el desarrollo de la EII. Dado que parece que el SNA tiene un papel importante que desempeñar en el mantenimiento de la función de barrera intestinal, sería razonable concluir que las alteraciones dentro del SNA en un individuo susceptible pueden estar implicadas, al menos en parte, en el desarrollo y los brotes. de la EII.

Varios marcadores serológicos y urinarios han sido validados como herramientas útiles para medir los cambios en la permeabilidad intestinal in vivo. Estos incluyen proteína de unión a lipopolisacáridos (LBP), CD-14 y proteína de unión a ácidos grasos de tipo intestinal (I-FABP) en el suero, así como una solución de azúcar dual administrada por vía oral y sus subproductos en el suero y la orina. . El CD-14 soluble y LBP son parte de la vía de señalización inflamatoria de LPS, por lo que se ha demostrado que sus niveles en suero son marcadores objetivos para la activación inmune sistémica y el daño al epitelio intestinal. La I-FABP es una proteína intracelular expresada en las células epiteliales de la capa mucosa del tejido del intestino delgado y grueso y es propensa a filtrarse al torrente sanguíneo desde los enterocitos cuando se produce daño en la mucosa intestinal. La prueba oral dual de azúcar utiliza lactulosa y ramnosa que se absorben de forma diferente en el intestino y se excretan en la orina. La proporción de lactulosa a ramnosa en la orina y el suero puede usarse como una medida de la permeabilidad del intestino delgado cuando la orina se recolecta durante dos horas después de la ingestión de la solución de prueba.

El efecto terapéutico de la estimulación del nervio vagal en la disfunción de la barrera intestinal es un área importante de estudio, ya que podría conducir a un método nuevo y económico de tratamiento de afecciones asociadas con la perturbación de la barrera intestinal. En los seres humanos, la rama auricular del nervio vago se encuentra directamente debajo de la piel, lo que la convierte en un objetivo adecuado para la estimulación transcutánea. Un dispositivo de estimulación nerviosa eléctrica transcutánea (TENS) es, por lo tanto, una herramienta no invasiva adecuada para la investigación de la estimulación del nervio vago transcutáneo (tVNS) para la reducción de la permeabilidad intestinal en humanos y se ha utilizado en varios estudios que utilizan la técnica de tVNS en nuestro laboratorio.

La hormona liberadora de corticotropina (CRH) es secretada naturalmente por el hipotálamo humano sano durante los períodos de estrés. La CRH administrada por vía intravenosa posee la ventaja de tener una vida media corta y se utiliza clínicamente de forma rutinaria en el diagnóstico del síndrome de Cushing. La evidencia reciente ha demostrado que la inyección de CRH por vía intravenosa aumenta de manera confiable y significativa la permeabilidad intestinal en voluntarios sanos sin efectos adversos significativos. Este modelo se utilizará para inducir una mayor permeabilidad intestinal en voluntarios humanos sanos para probar la hipótesis de que el tratamiento previo con la estimulación puede reducir el grado de permeabilidad intestinal inducida por la CRH.