Vagal-hermostimulaatio terveiden vapaaehtoisten suolistoesteen toimintahäiriöön

Stressi - tila, joka herättää "taistele tai pakene" tai sympaattisen vasteen ihmiskehosta - on osallisena tulehduksen leviämiseen potilailla, joilla on tulehduksellinen suolistosairaus (IBD). Itse asiassa sekä Crohnin taudin (CD) että haavaisen paksusuolitulehduksen (UC) uusiutumisen riski kasvaa sekä akuutin että kroonisen stressin yhteydessä. Tälle ilmiölle ehdotettu mekanismi sisältää stressin kyvyn aiheuttaa suoliston estetoiminnan hajoamista syöttösoluista ja kortikotropiinia vapauttavasta hormonista (CRH) riippuvien reittien kautta. Tämä suoliston esteen häiriö on osoitettu kokeellisesti ihmisillä käyttämällä stressiparadigmoja, jotka voitaisiin rinnastaa jokapäiväisessä elämässä koettuihin suhteellisen lieviin stressaaviin tapahtumiin.

Autonominen hermosto (ANS) näyttää olevan ratkaisevassa roolissa stressin aiheuttamissa muutoksissa suoliston läpäisevyydessä. Useat in vitro- ja in vivo -hiirimallitutkimukset ovat vahvistaneet, että sekä akuutti että krooninen stressi (joita hiiressä aiheuttavat erilaiset stressiparadigmat, kuten pidättyminen ja veden muodostuminen) voivat edistää lisääntynyttä suoliston läpäisevyyttä. Taustalla oleva mekanismi näyttää olevan tiiviiden liitosproteiinien hajoaminen suoliston epiteelin solunulkoisessa tilassa. Tiukkojen liitoskohtien katkeaminen näissä stressiparadigmamalleissa on riippuvainen asetyylikoliinista ja CRH:sta. Tämä vaikutus suoliston läpäisevyyteen näyttää palautuvan 4 päivässä hiirimalleissa.

Samanlaisia ​​muutoksia on kuvattu akuutin stressin ihmismalleissa. Barclay ja Turnberg osoittivat ensin, että suolan ja veden imeytyminen suolistosta väheni terveillä osallistujilla vastauksena lyhytaikaisen stressiparadigman aiheuttamaan akuuttiin stressiin. Tässä tutkimuksessa he käyttivät kaksijakoista kuuntelua fysiologisena stressitekijänä, jolloin osallistujaa pyydetään kuuntelemaan kahta erilaista musiikkityyliä kummastakin korvasta samalla kun hän suoritti henkisesti haastavan tehtävän. Näiden fysiologisten absorptiomuutosten suolen estetoimintoon havaittiin välittyvän kolinergisesta riippuvaisesta mekanismista. Samat kirjoittajat osoittivat myöhemmin samanlaisia ​​vaikutuksia terveillä vapaaehtoisilla fyysisen stressin paradigman, kylmän aiheuttaman kivun, kanssa. Vaikka todellisia suoliston läpäisevyyden muutoksia ei tuolloin mitattu, yksi todennäköinen läpäisevyyden muutosmekanismi, joka liittyy näihin elektrolyyttivirran muutoksiin, on claudin-2-parasellulaarisen kanavan kautta, joka on sittemmin kuvattu. Tämän kanavan konfiguraatio liittyy ionivirtaan suoliston epiteelin poikki, ja siksi se tekisi epiteelin läpäisevämmäksi elektrolyyttivirran aikoina. Uudemmissa tutkimuksissa, joissa hyödynnettiin samaa kylmäkipu-paradigmaa, suoliston läpäisevyyden muutokset olivat rinnakkain syöttösolujen degranulaatiotuotteiden, tryptaasin ja histamiinin vapautumisen kanssa. Tällaisia ​​akuutin stressin aiheuttamia muutoksia suoliston läpäisevyydessä jäljitteli CRH:n perifeerinen antaminen, ja ne voitiin kumota antamalla syöttösolujen stabilointiaineita.

Parasympaattisen hermoston avainrooli suoliston läpäisevyyden häiriintymisessä vakavan fysiologisen stressin vuoksi johtui emätinhermostimulaation vaikutuksista eläinmalleissa. Kohdunkaulan emätinhermon stimulaatio 10 minuuttia ennen vakavan palovamman antamista hiirille suojasi niitä suolistoesteen häiriöiltä ja lisäsi suoliston gliafibrillaarisen happaman proteiinin (FGAP) ilmentymistä, joka on enteerisen hermoston gliaaktivaation merkkiaine in vitro ja in vivo. vaikutus johtui todennäköisesti, ainakin osittain, α7-asetyylikoliinireseptorista riippuvaisesta mekanismista, joka osoitettiin sekä viljellyissä suolen epiteelisoluissa että enteraalisissa gliasoluissa. Lisätutkimukset ovat sittemmin tukeneet tätä emättimen hermostimulaation suojaavaa vaikutusta, mikä viittaa dendriittisolujen määrän säilyttämiseen suoliliepeen imusolmukkeessa toisena mahdollisena mekanismina. Lisäksi epiteelin limakalvoa suojaava vaikutus näytti tapahtuvan paikallisesti. indusoitunut mekanismi suolistossa sen sijaan, että se olisi riippuvainen pernavälitteisestä prosessista, koska suojaava vaikutus piti paikkansa hiirillä, joista perna on poistettu. Parasympaattisen hermoston stimulaatiolla emätinhermon kautta näyttää siksi olevan suojaava rooli suoliston estetoiminnan moduloinnissa, ja kokeelliset todisteet viittaavat sen kykyyn kääntää stressin aiheuttamia muutoksia suoliston läpäisevyydessä.

Nämä tulokset ovat erittäin kiinnostavia, koska viime vuosikymmenellä on tehty useita tutkimuksia, jotka tukevat teoriaa suolistoesteen häiriöstä IBD:n patogeneesissä. Lisäksi mikrobiantigeenejä (kuten "ASCA" - Saccharomycesin epitooppeja) vastaan ​​suunnattujen vasta-aineiden havaitseminen cerevisiae ja Flagellin CBir1) löytyvät potilaiden seerumista ennen IBD:n kehittymistä - mikä viittaa suoliston estetoiminnan häiriintymiseen ennen taudin puhkeamista. Lisäksi geneettistä taipumusta suoliston esteen häiriintymiseen pidetään altistavana tekijänä IBD:n kehittymisessä. Koska vaikuttaa siltä, ​​että ANS:llä on merkittävä rooli suoliston estetoiminnan ylläpitämisessä, olisi järkevää päätellä, että herkän yksilön ANS:n muutokset voivat ainakin osittain johtua kehityksestä ja pahenemisesta. IBD:stä.

Useat serologiset ja virtsan merkkiaineet on validoitu hyödyllisiksi työkaluiksi suoliston läpäisevyyden muutosten mittaamisessa in vivo. Näitä ovat lipopolysakkaridia sitova proteiini (LBP), CD-14 ja suoliston rasvahappoja sitova proteiini (I-FABP) seerumissa sekä suun kautta annettava kaksoissokeriliuos ja sen sivutuotteet seerumissa ja virtsassa . Liukoinen CD-14 ja LBP ovat osa LPS:n tulehduksellista signalointireittiä, joten niiden seerumin tasojen on osoitettu olevan objektiivisia markkereita systeemiselle immuuniaktivaatiolle ja suoliston epiteelin vaurioille. I-FABP on solunsisäinen proteiini, joka ekspressoituu ohut- ja paksusuolen kudoksen limakalvokerroksen epiteelisoluissa, ja se on taipuvainen vuotamaan verenkiertoon enterosyyteistä, kun suolen limakalvovaurio tapahtuu. Suun kautta annettavassa kaksoissokeritestissä käytetään laktuloosia ja ramnoosia, jotka imeytyvät eri tavalla suolistossa ja erittyvät virtsaan. Laktuloosin ja ramnoosin suhdetta virtsassa ja seerumissa voidaan käyttää ohutsuolen läpäisevyyden mittana, kun virtsaa kerätään kahden tunnin ajan testiliuoksen nauttimisen jälkeen.

Emättimen hermostimulaation terapeuttinen vaikutus suolistoesteen toimintahäiriöissä on tärkeä tutkimusalue, koska se voisi johtaa uuteen ja halvaan menetelmään suolistoesteen häiriintymiseen liittyvien tilojen hoitoon. Ihmisillä vagushermon korvahaara sijaitsee suoraan ihon alla, mikä tekee siitä sopivan kohteen transkutaaniselle stimulaatiolle. Transkutaaninen sähköinen hermostimulaatiolaite (TENS) on siten sopiva ei-invasiivinen työkalu transkutaanisen vagaalisen hermostimulaation (tVNS) tutkimukseen suoliston läpäisevyyden vähentämiseksi ihmisillä, ja sitä on käytetty useissa tutkimuksissa, joissa hyödynnetään tVNS-tekniikkaa laboratoriomme.

Kortikotropiinia vapauttavaa hormonia (CRH) erittyy luonnollisesti ihmisen terveestä hypotalamuksesta stressijaksojen aikana. Laskimonsisäisesti annettavalla CRH:lla on se etu, että sillä on lyhyt puoliintumisaika, ja sitä käytetään rutiininomaisesti kliinisesti Cushingin oireyhtymän diagnosoinnissa. Viimeaikaiset todisteet ovat osoittaneet, että CRH:n suonensisäinen ruiskuttaminen luotettavasti ja merkittävästi lisää terveiden vapaaehtoisten suolen läpäisevyyttä ilman merkittäviä haittavaikutuksia. Tätä mallia käytetään indusoimaan lisääntynyt suolen läpäisevyys terveillä vapaaehtoisilla ihmisillä, jotta voidaan testata hypoteesia, että esihoito emätinhermolla stimulaatio voi vähentää CRH:n aiheuttamaa suoliston läpäisevyyttä.