Vagal nervestimulering for intestinal barrieredysfunksjon hos friske frivillige

Stress - en tilstand som fremkaller en "fight or flight" eller sympatisk respons fra den menneskelige organismen - har vært involvert i spredningen av betennelse hos pasienter med inflammatorisk tarmsykdom (IBD). Faktisk øker risikoen for tilbakefall i både Crohns sykdom (CD) og ulcerøs kolitt (UC) i nærvær av både akutt og kronisk stress. Mekanismen som er foreslått for dette fenomenet inkluderer stressets evne til å indusere et sammenbrudd i tarmbarrierefunksjonen via mastcelle- og kortikotropinfrigjørende hormon (CRH)-avhengige veier. Denne tarmbarriereforstyrrelsen har blitt demonstrert eksperimentelt hos mennesker ved bruk av stressparadigmer som kan sidestilles med de relativt milde stressende hendelsene som oppleves i hverdagen.

Det autonome nervesystemet (ANS) ser ut til å spille en avgjørende rolle i stressinduserte endringer i intestinal permeabilitet. Flere in vitro og in vivo murine modellstudier har bekreftet at både akutt og kronisk stress (indusert i en mus av forskjellige stressparadigmer som tilbakeholdenhet og vannavgang) kan fremme økt intestinal permeabilitet. Den underliggende mekanismen ser ut til å være via forstyrrelsen av tight junction-proteiner langs det paracellulære rommet i tarmepitelet. Forstyrrelsen av tight junctions i disse stressparadigmemodellene er avhengig av acetylkolin og CRH. Denne effekten på intestinal permeabilitet ser ut til å gjenopprette seg innen 4 dager i murine modeller.

Lignende endringer er beskrevet i menneskelige modeller for akutt stress. Barclay og Turnberg viste først at intestinal absorpsjon av salt og vann ble redusert hos friske deltakere som respons på akutt stress indusert av et kortsiktig stressorparadigme. I denne studien brukte de dikotom lytting som den fysiologiske stressfaktoren, hvor deltakeren blir bedt om å lytte til to typer forskjellige musikksjangre i hvert øre mens de fullførte en mentalt utfordrende oppgave. Disse fysiologiske absorpsjonsendringene i tarmens barrierefunksjon ble funnet å være mediert av en kolinergisk avhengig mekanisme. De samme forfatterne viste senere lignende effekter med det fysiske stressparadigmet for kuldeindusert smerte hos friske frivillige. Selv om faktiske intestinale permeabilitetsendringer ikke ble målt på det tidspunktet, er en sannsynlig mekanisme for permeabilitetsendringer relatert til disse endringene i elektrolyttfluks via den paracellulære claudin-2-kanalen, som siden har blitt beskrevet. Konfigurasjonen av denne kanalen er relatert til ionefluks over tarmepitelet og vil derfor gjøre epitelet mer permeabelt i tider med elektrolyttfluks. I nyere studier som brukte det samme kulde-smerte-paradigmet, ble endringer i intestinal permeabilitet parallelt med frigjøring av produkter av mastcelledegranulering, tryptase og histamin. Slike endringer i intestinal permeabilitet indusert av akutt stress ble etterlignet ved perifer administrering av CRH og kunne reverseres ved administrering av mastcellestabilisatorer.

En nøkkelrolle for det parasympatiske nervesystemet i forstyrrelsen av intestinal permeabilitet ved alvorlig fysiologisk stress ble avledet fra effekten av vagusnervestimulering i dyremodeller. Stimulering av den cervikale vagusnerven i 10 minutter før de ga mus en alvorlig forbrenning beskyttet dem mot tarmbarriereforstyrrelser og økt uttrykk for intestinal glial fibrillary acidic protein (FGAP), en markør for gliaaktivering av enterisk nervesystem, in vitro og in vivo. effekten var sannsynlig, i det minste delvis, på grunn av en α7-acetylkolinreseptoravhengig mekanisme som ble demonstrert i både dyrkede tarmepitelceller så vel som i enteriske gliaceller. Ytterligere studier har siden støttet denne beskyttende effekten av vagusnervestimulering, noe som tyder på en rolle for bevaring av antall dendrittiske celler i mesenterial lymfe som en annen potensiell mekanisme. Dessuten så den beskyttende effekten på epitelslimhinnen ut til å være via en lokal- indusert mekanisme på tarmen i stedet for å være avhengig av en milt-mediert prosess ettersom den beskyttende effekten holdt til i splenektomiserte mus. Stimulering av det parasympatiske nervesystemet via vagusnerven ser derfor ut til å spille en beskyttende rolle i modulering av tarmbarrierefunksjonen med eksperimentelle bevis som antyder dets evne til å reversere stressinduserte endringer i tarmpermeabilitet.

Disse resultatene er av betydelig interesse gitt at det det siste tiåret har sett en rekke studier som støtter teorien om tarmbarriereforstyrrelse i patogenesen av IBD. I tillegg påvisning av antistoffer rettet mot mikrobielle antigener (som "ASCA" - epitoper av Saccharomyces cerevisiae og Flagellin CBir1) finnes i serumet til pasienter før utviklingen av IBD - noe som indikerer en forstyrrelse av tarmbarrierefunksjonen før sykdomsutbruddet. Videre anses en genetisk disposisjon for tarmbarriereforstyrrelse å være en disponerende faktor for utvikling av IBD. Gitt at det ser ut til at ANS har en betydelig rolle å spille i opprettholdelsen av tarmbarrierefunksjonen, vil det være rimelig å konkludere med at endringer i ANS hos et mottakelig individ, i det minste delvis, kan være involvert i utviklingen og oppblussingen. av IBD.

Flere serologiske markører og urinmarkører har blitt validert som nyttige verktøy for å måle tarmpermeabilitetsendringer in vivo. Disse inkluderer lipopolysakkaridbindende protein (LBP), CD-14 og fettsyrebindende protein av tarmtypen (I-FABP) i serumet, samt en oralt administrert dobbel sukkerløsning og biprodukter i serum og urin . Løselig CD-14 og LBP er en del av LPS inflammatoriske signalvei, og dermed har nivåene deres i serum vist seg å være objektive markører for systemisk immunaktivering og skade på tarmepitel. I-FABP er et intracellulært protein uttrykt i epitelcellene i slimhinnen i tynn- og tykktarmsvevet og er utsatt for å lekke inn i blodstrømmen fra enterocyttene når tarmslimhinneskader oppstår. Den orale dobbeltsukkertesten bruker laktulose og rhamnose som absorberes forskjellig i tarmen og skilles ut i urinen. Forholdet mellom laktulose og rhamnose i urin og serum kan brukes som et mål på tynntarmspermeabilitet når urinen samles opp i to timer etter inntak av testløsningen.

Den terapeutiske effekten av vagusnervestimulering ved dysfunksjon av tarmbarriere er et viktig studieområde da det kan føre til en ny og rimelig metode for behandling av tilstander assosiert med tarmbarriereforstyrrelser. Hos mennesker er øregrenen til vagusnerven plassert rett under huden, noe som gjør den til et passende mål for transkutan stimulering. En transkutan elektrisk nervestimuleringsanordning (TENS) er således et egnet ikke-invasivt verktøy for undersøkelse av transkutan vagal nervestimulering (tVNS) for reduksjon av intestinal permeabilitet hos mennesker og har blitt brukt i en rekke studier som bruker teknikken til tVNS i laboratoriet vårt.

Kortikotropinfrigjørende hormon (CRH) utskilles naturlig fra den sunne menneskelige hypothalamus i perioder med stress. Intravenøst ​​administrert CRH har fordelen av å ha kort halveringstid og brukes rutinemessig klinisk ved diagnostisering av Cushings syndrom. Nyere bevis har vist at injeksjon av CRH intravenøst ​​pålitelig og signifikant øker intestinal permeabilitet hos friske frivillige uten signifikante bivirkninger. Denne modellen vil bli brukt til å indusere økt intestinal permeabilitet hos friske menneskelige frivillige for å teste hypotesen om at forbehandling med vagusnerven stimulering kan redusere graden av intestinal permeabilitet indusert av CRH.