Vagus-Nerv-Stimulation für Darmbarriere-Dysfunktion bei gesunden Freiwilligen

Stress – ein Zustand, der eine „Kampf oder Flucht“ oder sympathische Reaktion des menschlichen Organismus hervorruft – wurde mit der Ausbreitung von Entzündungen bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen (IBD) in Verbindung gebracht. Tatsächlich steigt das Rückfallrisiko sowohl bei Morbus Crohn (CD) als auch bei Colitis ulcerosa (UC) in Gegenwart von sowohl akutem als auch chronischem Stress. Der für dieses Phänomen vorgeschlagene Mechanismus umfasst die Fähigkeit von Stress, einen Zusammenbruch der intestinalen Barrierefunktion über Mastzell- und Corticotropin-Releasing-Hormon (CRH)-abhängige Wege zu induzieren. Diese Störung der Darmbarriere wurde experimentell beim Menschen unter Verwendung von Stressparadigmen nachgewiesen, die den relativ milden Stressereignissen im Alltag gleichgesetzt werden könnten.

Das autonome Nervensystem (ANS) scheint eine entscheidende Rolle bei stressinduzierten Veränderungen der Darmpermeabilität zu spielen. Mehrere In-vitro- und In-vivo-Mausmodellstudien haben bestätigt, dass sowohl akuter als auch chronischer Stress (induziert bei einer Maus durch verschiedene Stressparadigmen wie Zurückhaltung und Wasseraustritt) eine erhöhte Darmpermeabilität fördern können. Der zugrunde liegende Mechanismus scheint über die Zerstörung von Tight-Junction-Proteinen entlang des parazellulären Raums des Darmepithels zu erfolgen. Die Unterbrechung von Tight Junctions in diesen Stressparadigmenmodellen ist abhängig von Acetylcholin und CRH. Diese Wirkung auf die intestinale Permeabilität scheint sich in Mausmodellen innerhalb von 4 Tagen zu erholen.

Ähnliche Veränderungen wurden in menschlichen Modellen für akuten Stress beschrieben. Barclay und Turnberg zeigten zuerst, dass die intestinale Aufnahme von Salz und Wasser bei gesunden Teilnehmern als Reaktion auf akuten Stress, der durch ein kurzfristiges Stressor-Paradigma ausgelöst wurde, reduziert war. In dieser Studie verwendeten sie dichotomisches Hören als physiologischen Stressor, wobei die Teilnehmer gebeten wurden, zwei Arten von unterschiedlichen Musikgenres in jedem Ohr zu hören, während sie eine geistig herausfordernde Aufgabe erledigten. Es wurde festgestellt, dass diese physiologischen Absorptionsänderungen der Barrierefunktion des Darms durch einen von Cholinergika abhängigen Mechanismus vermittelt werden. Dieselben Autoren zeigten später ähnliche Effekte mit dem körperlichen Belastungsparadigma von kälteinduzierten Schmerzen bei gesunden Probanden. Obwohl zu diesem Zeitpunkt keine tatsächlichen Darmpermeabilitätsänderungen gemessen wurden, erfolgt ein wahrscheinlicher Mechanismus der Permeabilitätsänderungen im Zusammenhang mit diesen Änderungen des Elektrolytflusses über den parazellulären Claudin-2-Kanal, der inzwischen beschrieben wurde. Die Konfiguration dieses Kanals hängt mit dem Ionenfluss durch das Darmepithel zusammen und würde daher das Epithel in Zeiten des Elektrolytflusses durchlässiger machen. In neueren Studien, die das gleiche Erkältungsschmerz-Paradigma verwenden, wurden Veränderungen der Darmpermeabilität durch die Freisetzung von Produkten der Mastzelldegranulation, Tryptase und Histamin, begleitet. Solche durch akuten Stress induzierte Veränderungen der intestinalen Permeabilität wurden durch die periphere Gabe von CRH nachgeahmt und konnten durch die Gabe von Mastzellstabilisatoren rückgängig gemacht werden.

Eine Schlüsselrolle für das parasympathische Nervensystem bei der Störung der intestinalen Permeabilität durch starken physiologischen Stress wurde aus den Wirkungen der Vagusnervstimulation in Tiermodellen abgeleitet. Die Stimulation des zervikalen Vagusnervs für 10 Minuten, bevor Mäusen schwere Verbrennungen zugefügt wurden, schützte sie in vitro und in vivo vor Störungen der Darmbarriere und erhöhter Expression des sauren Proteins der intestinalen Gliafibrillen (FGAP), einem Marker für die Gliaaktivierung des enterischen Nervensystems Die Wirkung war wahrscheinlich zumindest teilweise auf einen vom α7-Acetylcholinrezeptor abhängigen Mechanismus zurückzuführen, der sowohl in kultivierten Darmepithelzellen als auch in enterischen Gliazellen nachgewiesen wurde. Seitdem haben weitere Studien diese Schutzwirkung der Vagusnervstimulation gestützt, was auf eine Rolle für die Erhaltung der Anzahl dendritischer Zellen in der Mesenteriallymphe als einen weiteren möglichen Mechanismus hindeutet. Darüber hinaus schien die Schutzwirkung auf die Epithelschicht über einen lokal induzierten Mechanismus auf den Darm, anstatt von einem Milz-vermittelten Prozess abhängig zu sein, da die Schutzwirkung bei splenektomierten Mäusen zutraf. Die Stimulation des parasympathischen Nervensystems über den Vagusnerv scheint daher eine schützende Rolle bei der Modulation der intestinalen Barrierefunktion zu spielen, wobei experimentelle Beweise auf seine Fähigkeit hindeuten, stressinduzierte Veränderungen der intestinalen Permeabilität umzukehren.

Diese Ergebnisse sind von großem Interesse, da im letzten Jahrzehnt eine Reihe von Studien durchgeführt wurden, die die Theorie der Störung der Darmbarriere bei der Pathogenese von IBD unterstützen cerevisiae und Flagellin CBir1) werden im Serum von Patienten vor der Entwicklung von IBD gefunden – was auf eine Störung der intestinalen Barrierefunktion vor Ausbruch der Krankheit hinweist. Darüber hinaus wird eine genetische Veranlagung für Störungen der Darmbarriere als prädisponierender Faktor für die Entwicklung von IBD angesehen. Angesichts der Tatsache, dass das ANS anscheinend eine bedeutende Rolle bei der Aufrechterhaltung der intestinalen Barrierefunktion zu spielen hat, wäre es vernünftig zu schlussfolgern, dass Veränderungen innerhalb des ANS bei einer anfälligen Person zumindest teilweise mit der Entwicklung und den Schüben in Verbindung gebracht werden können von IBD.

Mehrere serologische und urinausscheidende Marker wurden als nützliche Instrumente zur Messung von Darmpermeabilitätsänderungen in vivo validiert. Dazu gehören Lipopolysaccharid-bindendes Protein (LBP), CD-14 und intestinales Fettsäure-bindendes Protein (I-FABP) im Serum sowie eine oral verabreichte Zweizuckerlösung und deren Nebenprodukte im Serum und Urin . Lösliches CD-14 und LBP sind Teil des LPS-Entzündungssignalwegs, daher wurde gezeigt, dass ihre Serumspiegel objektive Marker für die systemische Immunaktivierung und Schädigung des Darmepithels sind. I-FABP ist ein intrazelluläres Protein, das in den Epithelzellen der Schleimhautschicht des Dünn- und Dickdarmgewebes exprimiert wird und dazu neigt, aus den Enterozyten in den Blutstrom zu gelangen, wenn eine Schädigung der Darmschleimhaut auftritt. Der orale Doppelzuckertest verwendet Lactulose und Rhamnose, die im Darm unterschiedlich absorbiert und im Urin ausgeschieden werden. Das Verhältnis von Lactulose zu Rhamnose in Urin und Serum kann als Maß für die Dünndarmpermeabilität verwendet werden, wenn der Urin zwei Stunden nach Einnahme der Testlösung gesammelt wird.

Die therapeutische Wirkung der Vagusnervstimulation bei Darmbarrierestörungen ist ein wichtiges Studiengebiet, da sie zu einer neuartigen und kostengünstigen Methode zur Behandlung von Zuständen führen könnte, die mit Darmbarrierestörungen verbunden sind. Beim Menschen befindet sich der Ohrmuschelast des Vagusnervs direkt unter der Haut, was ihn zu einem geeigneten Ziel für die transkutane Stimulation macht. Ein Gerät zur transkutanen elektrischen Nervenstimulation (TENS) ist daher ein geeignetes nicht-invasives Instrument zur Untersuchung der transkutanen Vagusnervstimulation (tVNS) zur Verringerung der Darmpermeabilität beim Menschen und wurde in einer Reihe von Studien unter Verwendung der Technik der tVNS in verwendet unser Labor.

Corticotropin-Releasing-Hormon (CRH) wird in Stressphasen auf natürliche Weise vom gesunden menschlichen Hypothalamus ausgeschüttet. Intravenös verabreichtes CRH besitzt den Vorteil einer kurzen Halbwertszeit und wird routinemäßig klinisch bei der Diagnose des Cushing-Syndroms verwendet. Jüngste Beweise haben gezeigt, dass die intravenöse Injektion von CRH die Darmpermeabilität bei gesunden Freiwilligen zuverlässig und signifikant ohne signifikante Nebenwirkungen erhöht. Dieses Modell wird verwendet, um bei gesunden menschlichen Freiwilligen eine erhöhte Darmpermeabilität zu induzieren, um die Hypothese zu testen, dass eine Vorbehandlung mit Vagusnerv Stimulation kann den Grad der durch CRH induzierten intestinalen Permeabilität reduzieren.