Стимуляция блуждающего нерва при дисфункции кишечного барьера у здоровых добровольцев

Стресс — состояние, вызывающее реакцию «борьбы или бегства» или симпатическую реакцию человеческого организма — вовлечен в распространение воспаления у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК). Действительно, риск рецидива как при болезни Крона (БК), так и при язвенном колите (ЯК) увеличивается в присутствии как острого, так и хронического стресса. Механизм, предложенный для этого феномена, включает способность стресса вызывать нарушение функции кишечного барьера через пути, зависимые от тучных клеток и кортикотропин-рилизинг-гормона (CRH). Это нарушение кишечного барьера было продемонстрировано экспериментально на людях с использованием парадигмы стресса, которую можно приравнять к относительно легким стрессовым событиям, испытываемым в повседневной жизни.

Вегетативная нервная система (ВНС), по-видимому, играет решающую роль в вызванных стрессом изменениях проницаемости кишечника. Многочисленные исследования на мышах in vitro и in vivo подтвердили, что как острый, так и хронический стресс (вызванный у мышей различными парадигмами стресса, такими как ограничение свободы и выход воды) могут способствовать повышению проницаемости кишечника. Основной механизм, по-видимому, заключается в разрушении белков плотных контактов вдоль парацеллюлярного пространства кишечного эпителия. Нарушение плотных контактов в этих моделях парадигмы стресса зависит от ацетилхолина и КРГ. Этот эффект на кишечную проницаемость, по-видимому, восстанавливается в течение 4 дней на мышиных моделях.

Подобные изменения были описаны в человеческих моделях острого стресса. Барклай и Тернберг впервые показали, что всасывание соли и воды в кишечнике у здоровых участников было снижено в ответ на острый стресс, вызванный парадигмой краткосрочного стрессора. В этом исследовании они использовали дихотомическое прослушивание в качестве физиологического стрессора, когда участников просили слушать два типа музыки разных жанров в каждом ухе, пока они выполняли умственно сложную задачу. Было обнаружено, что эти физиологические абсорбционные изменения барьерной функции кишечника опосредованы холинергически-зависимым механизмом. Позднее те же авторы продемонстрировали аналогичные эффекты при парадигме физического стресса, связанной с болью, вызванной холодом, у здоровых добровольцев. Хотя фактические изменения проницаемости кишечника в то время не измерялись, один из вероятных механизмов изменений проницаемости, связанных с этими изменениями потока электролитов, связан с парацеллюлярным каналом клаудина-2, который с тех пор был описан. Конфигурация этого канала связана с ионным потоком через кишечный эпителий и, следовательно, делает эпителий более проницаемым во время потока электролитов. В более поздних исследованиях, использующих ту же парадигму холодовой боли, изменения проницаемости кишечника сопровождались выбросом продуктов дегрануляции тучных клеток, триптазы и гистамина. Такие изменения кишечной проницаемости, вызванные острым стрессом, имитировались периферическим введением КРГ и могли быть обратимы введением стабилизаторов тучных клеток.

Ключевая роль парасимпатической нервной системы в нарушении проницаемости кишечника тяжелым физиологическим стрессом была получена из эффектов стимуляции блуждающего нерва на животных моделях. Стимуляция шейного блуждающего нерва в течение 10 минут перед нанесением мышам сильного ожога защищала их от нарушения кишечного барьера и повышения экспрессии кишечного глиального фибриллярного кислого белка (FGAP), маркера глиальной активации кишечной нервной системы, in vitro и in vivo. Это эффект, вероятно, был, по крайней мере частично, обусловлен механизмом, зависимым от ацетилхолинового рецептора α7, который был продемонстрирован как в культивируемых кишечных эпителиальных клетках, так и в кишечных глиальных клетках. Дальнейшие исследования с тех пор подтвердили этот защитный эффект стимуляции блуждающего нерва, предполагая роль сохранения количества дендритных клеток в мезентериальной лимфе как еще один потенциальный механизм. индуцированный механизм в кишечнике, а не зависящий от процесса, опосредованного селезенкой, поскольку защитный эффект сохранялся у мышей после спленэктомии. Таким образом, стимуляция парасимпатической нервной системы через блуждающий нерв, по-видимому, играет защитную роль в модуляции функции кишечного барьера, при этом экспериментальные данные указывают на его способность обращать вспять вызванные стрессом изменения кишечной проницаемости.

Эти результаты представляют значительный интерес, учитывая, что в последнее десятилетие был проведен ряд исследований, подтверждающих теорию нарушения кишечного барьера в патогенезе ВЗК. cerevisiae и флагеллин CBir1) обнаруживаются в сыворотке крови пациентов до развития ВЗК, что свидетельствует о нарушении функции кишечного барьера до начала заболевания. Кроме того, генетическая предрасположенность к нарушению кишечного барьера считается предрасполагающим фактором в развитии ВЗК. Учитывая, что, по-видимому, ВНС играет важную роль в поддержании функции кишечного барьера, было бы разумно заключить, что изменения в ВНС у восприимчивого человека могут, по крайней мере частично, быть связаны с развитием и обострениями. ВЗК.

Несколько серологических и мочевых маркеров были признаны полезными инструментами для измерения изменений кишечной проницаемости in vivo. К ним относятся белок, связывающий липополисахарид (LBP), CD-14 и белок, связывающий жирные кислоты кишечного типа (I-FABP) в сыворотке, а также перорально вводимый раствор двойного сахара и его побочные продукты в сыворотке и моче. . Растворимый CD-14 и LBP являются частью воспалительного сигнального пути LPS, поэтому было показано, что их уровни в сыворотке являются объективными маркерами системной иммунной активации и повреждения эпителия кишечника. I-FABP представляет собой внутриклеточный белок, экспрессирующийся в эпителиальных клетках слизистого слоя ткани тонкой и толстой кишки и склонный к просачиванию в кровоток из энтероцитов при повреждении слизистой оболочки кишечника. В пероральном двойном сахарном тесте используются лактулоза и рамноза, которые по-разному всасываются в кишечнике и выделяются с мочой. Отношение лактулозы к рамнозе в моче и сыворотке можно использовать в качестве меры проницаемости тонкого кишечника, когда мочу собирают в течение двух часов после приема тестируемого раствора.

Терапевтический эффект стимуляции блуждающего нерва при дисфункции кишечного барьера является важной областью исследований, поскольку это может привести к новому и недорогому методу лечения состояний, связанных с нарушением кишечного барьера. У человека ушная ветвь блуждающего нерва расположена непосредственно под кожей, что делает ее подходящей мишенью для чрескожной стимуляции. Таким образом, устройство для чрескожной электрической стимуляции нервов (TENS) является подходящим неинвазивным инструментом для исследования чрескожной стимуляции блуждающего нерва (tVNS) для снижения проницаемости кишечника у людей и использовалось в ряде исследований с использованием техники tVNS у людей. наша лаборатория.

Кортикотропин-рилизинг-гормон (CRH) естественным образом секретируется гипоталамусом здорового человека в периоды стресса. Внутривенно вводимый КРГ обладает преимуществом короткого периода полувыведения и обычно клинически используется для диагностики синдрома Кушинга. Недавние данные показали, что внутривенное введение КРГ надежно и значительно увеличивает проницаемость кишечника у здоровых добровольцев без каких-либо значительных побочных эффектов. Эта модель будет использоваться для индукции повышения проницаемости кишечника у здоровых добровольцев, чтобы проверить гипотезу о том, стимуляция может снизить степень кишечной проницаемости, вызванной CRH.