Vagale zenuwstimulatie voor disfunctie van de darmbarrière bij gezonde vrijwilligers

Stress - een toestand die een 'vecht- of vluchtreactie' of sympathieke reactie van het menselijk organisme oproept - wordt in verband gebracht met de verspreiding van ontstekingen bij patiënten met inflammatoire darmaandoeningen (IBD). Het risico op terugval bij zowel de ziekte van Crohn (CD) als colitis ulcerosa (UC) neemt inderdaad toe in aanwezigheid van zowel acute als chronische stress. Het mechanisme dat voor dit fenomeen wordt voorgesteld, omvat het vermogen van stress om een ​​afbraak van de darmbarrièrefunctie te veroorzaken via mestcel- en corticotropine releasing hormoon (CRH) -afhankelijke routes. Deze verstoring van de darmbarrière is experimenteel aangetoond bij mensen met behulp van stressparadigma's die kunnen worden gelijkgesteld aan de relatief milde stressvolle gebeurtenissen in het dagelijks leven.

Het autonome zenuwstelsel (ANS) lijkt een cruciale rol te spelen bij door stress veroorzaakte veranderingen in de darmpermeabiliteit. Meerdere in vitro en in vivo muismodelstudies hebben bevestigd dat zowel acute als chronische stress (geïnduceerd in een muis door verschillende stressparadigma's zoals terughoudendheid en onderdompeling in water) een verhoogde darmpermeabiliteit kan bevorderen. Het onderliggende mechanisme lijkt te zijn via de verstoring van tight junction-eiwitten langs de paracellulaire ruimte van het darmepitheel. De verstoring van nauwe verbindingen in deze stressparadigmamodellen is afhankelijk van acetylcholine en CRH. Dit effect op de darmpermeabiliteit lijkt zich binnen 4 dagen te herstellen in muizenmodellen.

Soortgelijke veranderingen zijn beschreven in menselijke modellen van acute stress. Barclay en Turnberg toonden voor het eerst aan dat de intestinale absorptie van zout en water bij gezonde deelnemers was verminderd als reactie op acute stress veroorzaakt door een kortetermijnstressorparadigma. In deze studie gebruikten ze dichotoom luisteren als de fysiologische stressor, waarbij de deelnemer werd gevraagd om naar twee soorten verschillende muziekgenres in elk oor te luisteren terwijl ze een mentaal uitdagende taak voltooiden. Deze fysiologische absorptieveranderingen in de barrièrefunctie van de darm bleken te worden gemedieerd door een cholinerge afhankelijk mechanisme. Dezelfde auteurs toonden later vergelijkbare effecten met het fysieke stressparadigma van door kou veroorzaakte pijn bij gezonde vrijwilligers. Hoewel de werkelijke veranderingen in de darmpermeabiliteit destijds niet werden gemeten, is een waarschijnlijk mechanisme van permeabiliteitsveranderingen die verband houden met deze veranderingen in de elektrolytflux via het claudine-2 paracellulaire kanaal, dat sindsdien is beschreven. De configuratie van dit kanaal is gerelateerd aan ionische flux door het darmepitheel en zou daarom het epitheel beter doorlaatbaar maken in tijden van elektrolytflux. In recentere studies die hetzelfde koudepijnparadigma gebruikten, gingen veranderingen in de darmpermeabiliteit gepaard met het vrijkomen van producten van degranulatie van mestcellen, tryptase en histamine. Dergelijke veranderingen in de darmpermeabiliteit veroorzaakt door acute stress werden nagebootst door perifere toediening van CRH en konden worden teruggedraaid door de toediening van mestcelstabilisatoren.

Een sleutelrol voor het parasympathische zenuwstelsel bij de verstoring van de darmpermeabiliteit door ernstige fysiologische stress werd afgeleid van de effecten van vagale zenuwstimulatie in diermodellen. Stimulatie van de cervicale nervus vagus gedurende 10 minuten voordat muizen een ernstige brandwond kregen, beschermde hen tegen verstoring van de darmbarrière en verhoogde expressie van intestinale gliale fibrillaire zure proteïne (FGAP), een marker van gliale activering van het enterische zenuwstelsel, in vitro en in vivo. effect was waarschijnlijk, althans gedeeltelijk, het gevolg van een α7-acetylcholinereceptor-afhankelijk mechanisme dat werd aangetoond in zowel gekweekte darmepitheelcellen als in enterische gliacellen. Verdere studies hebben sindsdien dit beschermende effect van vagale zenuwstimulatie ondersteund, wat suggereert dat het behoud van het aantal dendritische cellen in de mesenteriale lymfe een rol speelt als een ander potentieel mechanisme. Bovendien leek het beschermende effect op de epitheliale bekleding via een plaatselijk geïnduceerd mechanisme op de darm in plaats van afhankelijk te zijn van een door de milt gemedieerd proces, aangezien het beschermende effect gold bij muizen met splenectomie. Stimulatie van het parasympathische zenuwstelsel via de nervus vagus lijkt daarom een ​​beschermende rol te spelen bij het moduleren van de darmbarrièrefunctie, met experimenteel bewijs dat wijst op het vermogen ervan om door stress veroorzaakte veranderingen in de darmpermeabiliteit om te keren.

Deze resultaten zijn van groot belang gezien het feit dat er de afgelopen tien jaar een aantal onderzoeken zijn geweest die de theorie van verstoring van de darmbarrière in de pathogenese van IBD ondersteunen. Bovendien is de detectie van antilichamen gericht tegen microbiële antigenen (zoals 'ASCA' - epitopen van cerevisiae en Flagelline CBir1) worden aangetroffen in het serum van patiënten voorafgaand aan de ontwikkeling van IBD - wat wijst op een verstoring van de darmbarrièrefunctie voorafgaand aan het begin van de ziekte. Bovendien wordt een genetische aanleg voor verstoring van de darmbarrière beschouwd als een predisponerende factor bij de ontwikkeling van IBD. Aangezien het erop lijkt dat het AZS een belangrijke rol speelt bij het in stand houden van de darmbarrièrefunctie, zou het redelijk zijn om te concluderen dat veranderingen in het AZS bij een gevoelig individu, althans gedeeltelijk, kunnen worden toegeschreven aan de ontwikkeling en opflakkeringen. van IBD.

Verschillende serologische en urinaire markers zijn gevalideerd als bruikbare hulpmiddelen bij het meten van veranderingen in de darmpermeabiliteit in vivo. Deze omvatten lipopolysaccharide-bindend eiwit (LBP), CD-14 en vetzuurbindend eiwit van het intestinaal type (I-FABP) in het serum, evenals een oraal toegediende dubbele suikeroplossing en zijn bijproducten in serum en urine . Oplosbare CD-14 en LBP maken deel uit van de LPS-ontstekingssignaleringsroute, dus is aangetoond dat hun niveaus in serum objectieve markers zijn voor systemische immuunactivatie en schade aan darmepitheel. I-FABP is een intracellulair eiwit dat tot expressie wordt gebracht in de epitheelcellen van de mucosale laag van het weefsel van de dunne en dikke darm en is vatbaar voor lekkage in de bloedstroom vanuit de enterocyten wanneer intestinale mucosale schade optreedt. De orale dubbele suikertest maakt gebruik van lactulose en rhamnose die differentieel in de darm worden opgenomen en in de urine worden uitgescheiden. De verhouding van lactulose tot rhamnose in de urine en het serum kan worden gebruikt als maat voor de doorlaatbaarheid van de dunne darm wanneer de urine gedurende twee uur na inname van de testoplossing wordt opgevangen.

Het therapeutische effect van vagale zenuwstimulatie bij disfunctie van de darmbarrière is een belangrijk studiegebied, aangezien het zou kunnen leiden tot een nieuwe en goedkope methode voor de behandeling van aandoeningen die verband houden met verstoring van de darmbarrière. Bij mensen bevindt de auriculaire tak van de nervus vagus zich direct onder de huid, waardoor het een geschikt doelwit is voor transcutane stimulatie. Een apparaat voor transcutane elektrische zenuwstimulatie (TENS) is dus een geschikt niet-invasief hulpmiddel voor het onderzoek naar transcutane vagale zenuwstimulatie (tVNS) voor het verminderen van de darmpermeabiliteit bij mensen en is gebruikt in een aantal onderzoeken waarbij gebruik wordt gemaakt van de techniek van tVNS in ons laboratorium.

Corticotropine releasing hormoon (CRH) wordt van nature uitgescheiden door de gezonde menselijke hypothalamus tijdens periodes van stress. Intraveneus toegediend CRH heeft het voordeel dat het een korte halfwaardetijd heeft en wordt routinematig klinisch gebruikt bij de diagnose van het syndroom van Cushing. Recent bewijs heeft aangetoond dat het intraveneus injecteren van CRH betrouwbaar en significant de darmpermeabiliteit verhoogt bij gezonde vrijwilligers zonder significante nadelige effecten. Dit model zal worden gebruikt om verhoogde darmpermeabiliteit te induceren bij gezonde menselijke vrijwilligers om de hypothese te testen dat voorbehandeling met stimulatie kan de door CRH geïnduceerde mate van darmpermeabiliteit verminderen.