Stimulation du nerf vague pour le dysfonctionnement de la barrière intestinale chez des volontaires sains

Le stress - un état qui évoque un «combat ou fuite» ou une réponse sympathique de l'organisme humain - a été impliqué dans la propagation de l'inflammation chez les patients atteints de maladies inflammatoires de l'intestin (MICI). En effet, le risque de rechute dans la maladie de Crohn (MC) et la colite ulcéreuse (CU) augmente en présence de stress aigu et chronique. Le mécanisme proposé pour ce phénomène comprend la capacité du stress à induire une rupture de la fonction de barrière intestinale via des voies dépendantes des mastocytes et de l'hormone de libération de la corticotropine (CRH). Cette perturbation de la barrière intestinale a été démontrée expérimentalement chez l'homme en utilisant des paradigmes de stress qui pourraient être assimilés aux événements stressants relativement légers vécus dans la vie quotidienne.

Le système nerveux autonome (ANS) semble jouer un rôle crucial dans les changements induits par le stress dans la perméabilité intestinale. Plusieurs études de modèles murins in vitro et in vivo ont confirmé que le stress aigu et chronique (induit chez une souris par divers paradigmes de stress tels que la contention et l'émersion dans l'eau) peut favoriser une perméabilité intestinale accrue. Le mécanisme sous-jacent semble être via la perturbation des protéines des jonctions serrées le long de l'espace paracellulaire de l'épithélium intestinal. La perturbation des jonctions serrées dans ces modèles de paradigme de stress dépend de l'acétylcholine et de la CRH. Cet effet sur la perméabilité intestinale semble se rétablir en 4 jours dans les modèles murins.

Des changements similaires ont été décrits dans des modèles humains de stress aigu. Barclay et Turnberg ont d'abord montré que l'absorption intestinale de sel et d'eau était réduite chez les participants en bonne santé en réponse à un stress aigu induit par un paradigme de stress à court terme. Dans cette étude, ils ont utilisé l'écoute dichotomique comme facteur de stress physiologique, dans lequel le participant est invité à écouter deux types de genres de musique différents dans chaque oreille pendant qu'il accomplissait une tâche stimulante sur le plan mental. Ces modifications physiologiques de l'absorption de la fonction de barrière de l'intestin se sont révélées médiées par un mécanisme cholinergique dépendant. Les mêmes auteurs ont ensuite montré des effets similaires avec le paradigme du stress physique de la douleur induite par le froid chez des volontaires sains. Bien que les changements réels de perméabilité intestinale n'aient pas été mesurés à l'époque, un mécanisme probable de changements de perméabilité liés à ces altérations du flux d'électrolytes se fait via le canal paracellulaire claudin-2, qui a depuis été décrit. La configuration de ce canal est liée au flux ionique à travers l'épithélium intestinal et, par conséquent, rendrait l'épithélium plus perméable en période de flux d'électrolytes. Dans des études plus récentes utilisant le même paradigme de la douleur due au froid, les modifications de la perméabilité intestinale étaient accompagnées de la libération de produits de la dégranulation des mastocytes, de la tryptase et de l'histamine. Ces modifications de la perméabilité intestinale induites par un stress aigu ont été imitées par l'administration périphérique de CRH et pourraient être inversées par l'administration de stabilisateurs de mastocytes.

Un rôle clé du système nerveux parasympathique dans la perturbation de la perméabilité intestinale par un stress physiologique sévère a été dérivé des effets de la stimulation du nerf vague dans des modèles animaux. La stimulation du nerf vagal cervical pendant 10 minutes avant de brûler sévèrement les souris les a protégées des perturbations de la barrière intestinale et de l'expression accrue de la protéine acide fibrillaire gliale intestinale (FGAP), un marqueur de l'activation gliale du système nerveux entérique, in vitro et in vivo. L'effet était probablement, au moins en partie, dû à un mécanisme dépendant du récepteur α7 de l'acétylcholine qui a été démontré à la fois dans les cellules épithéliales intestinales cultivées ainsi que dans les cellules gliales entériques. D'autres études ont depuis soutenu cet effet protecteur de la stimulation du nerf vague, suggérant un rôle pour la préservation du nombre de cellules dendritiques dans la lymphe mésentérique comme un autre mécanisme potentiel. De plus, l'effet protecteur sur la muqueuse épithéliale semblait être via un mécanisme induit sur l'intestin plutôt que de dépendre d'un processus à médiation splénique, car l'effet protecteur s'est avéré vrai chez les souris splénectomisées. La stimulation du système nerveux parasympathique via le nerf vague semble donc jouer un rôle protecteur dans la modulation de la fonction de barrière intestinale avec des preuves expérimentales suggérant sa capacité à inverser les changements induits par le stress dans la perméabilité intestinale.

Ces résultats sont d'un intérêt significatif étant donné que la dernière décennie a vu un certain nombre d'études soutenant la théorie de la perturbation de la barrière intestinale dans la pathogenèse de l'IBD. cerevisiae et la flagelline CBir1) se trouvent dans le sérum des patients avant le développement de la MICI - indiquant une perturbation de la fonction de barrière intestinale avant l'apparition de la maladie. De plus, une prédisposition génétique à la perturbation de la barrière intestinale est considérée comme un facteur prédisposant au développement des MICI. Étant donné qu'il semble que le SNA ait un rôle important à jouer dans le maintien de la fonction de barrière intestinale, il serait raisonnable de conclure que des altérations au sein du SNA chez un individu sensible peuvent, au moins en partie, être impliquées dans le développement et les poussées. de l'IBD.

Plusieurs marqueurs sérologiques et urinaires ont été validés comme outils utiles pour mesurer les changements de perméabilité intestinale in vivo. Ceux-ci comprennent la protéine de liaison aux lipopolysaccharides (LBP), le CD-14 et la protéine de liaison aux acides gras de type intestinal (I-FABP) dans le sérum, ainsi qu'une solution à double sucre administrée par voie orale et ses sous-produits dans le sérum et l'urine. . Le CD-14 soluble et le LBP font partie de la voie de signalisation inflammatoire du LPS, ainsi leurs niveaux dans le sérum se sont révélés être des marqueurs objectifs de l'activation immunitaire systémique et des dommages à l'épithélium intestinal. L'I-FABP est une protéine intracellulaire exprimée dans les cellules épithéliales de la couche muqueuse du tissu de l'intestin grêle et du gros intestin et est sujette à une fuite dans la circulation sanguine à partir des entérocytes lorsque des lésions de la muqueuse intestinale se produisent. Le test oral à deux sucres utilise du lactulose et du rhamnose qui sont absorbés de manière différentielle dans l'intestin et excrétés dans l'urine. Le rapport du lactulose au rhamnose dans l'urine et le sérum peut être utilisé comme mesure de la perméabilité de l'intestin grêle lorsque l'urine est recueillie pendant deux heures après l'ingestion de la solution d'essai.

L'effet thérapeutique de la stimulation du nerf vagal dans le dysfonctionnement de la barrière intestinale est un domaine d'étude important car il pourrait conduire à une méthode nouvelle et peu coûteuse de traitement des conditions associées à la perturbation de la barrière intestinale. Chez l'homme, la branche auriculaire du nerf vague est située directement sous la peau, ce qui en fait une cible appropriée pour la stimulation transcutanée. Un dispositif de stimulation nerveuse électrique transcutanée (TENS) est donc un outil non invasif approprié pour l'étude de la stimulation transcutanée du nerf vague (tVNS) pour la réduction de la perméabilité intestinale chez l'homme et a été utilisé dans un certain nombre d'études utilisant la technique de tVNS dans notre laboratoire.

L'hormone de libération de la corticotropine (CRH) est naturellement sécrétée par l'hypothalamus humain sain pendant les périodes de stress. La CRH administrée par voie intraveineuse possède l'avantage d'avoir une courte demi-vie et est couramment utilisée en clinique dans le diagnostic du syndrome de Cushing. Des preuves récentes ont montré que l'injection de CRH par voie intraveineuse augmente de manière fiable et significative la perméabilité intestinale chez des volontaires sains sans effets indésirables significatifs. Ce modèle sera utilisé pour induire une augmentation de la perméabilité intestinale chez des volontaires humains sains afin de tester l'hypothèse selon laquelle le prétraitement avec la stimulation peut réduire le degré de perméabilité intestinale induit par la CRH.