食物誘発性腸炎症候群（SEIPA）の小児における腸、皮膚および唾液の微生物叢の縦断的研究 (SEIBIOTE)

1.1 知識の現状 食物タンパク質誘発性腸炎症候群 (FPIES) は、有病率が 0.34% で、年間 100,000 人あたり 15.4 人の子供に発生する食物アレルギーです。 これは非 IgE 介在性アレルギーであり、疑わしい食品を摂取してから 1 ～ 4 時間後 (主な基準) に嘔吐がみられ、皮膚や呼吸器の症状はみられません。 最後の定義 (JACI 2017) によると、以下の嘔吐に関連する少なくとも 3 つのマイナーな基準が必要とされます: 同じ食品の摂取後の 2 回目の同様の嘔吐エピソード、食品の摂取後 1 ～ 4 時間の反復嘔吐の出現。別の食物、無気力、顕著な蒼白、疑わしい食物の摂取後の緊急治療または静脈内水分補給の必要性、24時間以内の下痢の発症、低血圧、または反応時の低体温。 PFIES の最も頻繁な原因となる食品は、牛乳、穀物、大豆、魚です。 トリガーは国によって異なりますが、おそらく食生活に関連しています。 耐容年齢の中央値は、他の形態の非 IgE 介在性アレルギー、すなわち 3 ～ 5 歳よりも遅く、液体食品より固形食品の方が遅い. 牛乳に対する耐性を獲得する平均年齢は、文献によって異なります。韓国では約 8 ～ 10 か月、イスラエルでは約 1 年、米国では約 5 年ですが、追跡中に特定の IgE が発生した場合は、はるかに遅くなります (14 年)。上。 フランスでは、牛乳中のSEIPAの硬化年齢に関するデータはありません.

生後1か月以内に診断が下され、最新の推奨に従って特定のIgEが陰性である場合、責任のある食品の最初の再導入は12〜18か月の年齢で提案されます. オーラル フード チャレンジ (OFC) に失敗すると、治癒するまで 6 か月ごとに新しい OFC が提案されます。

特定の IgE が陽性の場合、それは非定型 FPIES であり、食物の再導入の方法は IgE の進化に依存します。

微生物叢とアレルギー疾患の発症との関連は、現在ではよく知られています。 腸内細菌叢は、非アレルギー患者と比較して、食物アレルギー患者の多様性と細菌分布の点で異なります。 微生物叢は、免疫系の発達において初期の役割を果たしているため、炎症誘発性およびアレルギー誘発性 Th17 経路が関与する食物アレルギーの発症または予防に関与しています。

腸内細菌叢は、RNA16 シーケンスを使用した細菌の多様性、特にアルファ多様性 (サンプルに固有)、ベータ多様性 (複数のサンプル間の比較)、細菌の豊富さ、および短鎖などの細菌代謝産物の測定によって評価されます。酪酸などの脂肪酸、糞便中のカルプロテクチン、IgA、および便中に排泄されるサイトカイン (例: β-デフェンシン、TNF-α、好酸球のカチオン性タンパク質: ECP) の測定。

特定の細菌種は、アレルギーまたはアレルギー感作の場合に優勢になる傾向があります. 、および IL10。

FPIES の病態生理学は、診断を確認したり治癒を予測したりする生物学的マーカーがないため、現在のところよくわかっていません。 回腸および結腸の非特異的炎症に関連する可逆的な空腸の部分的な絨毛萎縮があるが、診断のための消化器内視鏡検査は通常の診療では行われていない。 IgE を介したアレルギーとは対照的に、Th2 サイトカインは FPIES 患者では増加しません。 原因となる食物への暴露から数時間後、好酸球由来神経毒 (EDN) の増加が便で観察されます。 食物アレルギーに関連する胃腸の炎症も、糞便カルプロテクチンまたは糞便乳酸を使用して研究できます。 この消化器の炎症は、腸の透過性の増加と関連している可能性があり、免疫反応による嘔吐、下痢、および血液量減少ショックの原因となっている可能性があります。 糞便カルプロテクチンが 138 μg/g 便未満の場合、FPIES の診断は除外される可能性があります。 これらの予備的な結果は、他の形態の食物アレルギーで観察されるように、腸内微生物叢の変化を示唆していますが、FPIES患者の微生物叢は、私たちの知る限り、これまで研究されたことはありません.

私たちの研究は、FPIES の子供を対象とした最初の前向き研究であり、症状と臨床的進化を糞便、唾液、および皮膚の微生物叢と結び付けます。

記述的な臨床部分は、コホートの食品に基づいて、診断時の年齢と治癒の年齢を決定します. 治験責任医師は、診断のためのさまざまなマイナー基準と、2017 年の国際コンセンサスには表示されない診断要素である可能性がある関連症状について説明します。 治験責任医師は、フォローアップ中に IgE セロコンバージョンのリスクを評価します。 治験責任医師は、アレルギー反応中の生物学的要素を調べて、反応の重症度を評価します (多形核好中球白血球増加症、メトヘモグロビン血症)。

主な仮説 :

FPIES を伴うアレルギー患者の微生物叢が他の食物アレルギーと同様に炎症誘発性である場合、細菌の組成と分布は病気の経過に応じて変化し、耐性が獲得されると炎症の少ない状態に戻ることを観察する必要があります。 したがって、これらの結果の変化により、血液量減少のリスクを伴う潜在的に危険な原因となる食品の再導入テストを実行する必要なく、この病状の進行の予後マーカーを提案し、患者の治癒を予測することが可能になります。ショック。

1.2 調査対象集団の説明とその選択の正当化 調査対象集団は 18 歳未満の小児であり、主に乳児であり、FPIES を支持する臨床的議論があります。

FPIES は主に児童文学に記載されており、過小診断されたアレルギー状態の成人医師にはほとんど知られていません。

IgE を介したアレルギーに関しては、治療の目標は、小児期から責任ある食物に対する耐性を達成することです。

1.3 研究の対象となる要素の説明 FPIES の病態生理学はよくわかっていませんが、症状は主に消化器系です。 目標は、患者の腸内微生物叢を研究し、可能であればSEIPAの進化の3回、つまり治癒前に、24時間以内にFPIESを有する患者の細菌集団とその代謝物の多様性または分布の違いを探すことです。原因となるアレルゲンへの暴露から数時間後、および治癒後。

私たちの体に住む微生物のさまざまなコミュニティが相互作用し、ホロビオンテと呼ばれる生物学的実体を形成します。 皮膚および消化器の微生物叢は、アトピー性疾患の原因となる免疫系に関連しています。 これが、研究者が非侵襲的サンプルを使用して、唾液微生物叢と皮膚微生物叢も研究したい理由です。

1.4 研究期間の理論的根拠 腸内微生物叢は、Jouy-en-Josas の INRA 研究所にあります。 さまざまなサンプルは、Jouy-en-Josas の INRA 研究所で分析のために凍結されます。

微生物叢は、FPIESの自然進化中の腸内微生物叢の変化の仮説に答えるために、FPIESの自然進化中のさまざまな時期に収集されます。

研究の合計期間は 4 年間で、追跡したコホートの少なくとも半分で便サンプル、唾液、皮膚スワブを収集します。これは、患者が平均治癒年齢に達している可能性が高いためです。これは、コホートのアレルギーの主な原因です (52%)。