Longitudinel undersøgelse af tarm-, kutan- og spytmikrobiota hos børn med fødevareinduceret enterocolitis syndrom (SEIPA) (SEIBIOTE)

1.1 Nuværende videnstilstand Food Protein-Induced Enterocolitis Syndrome (FPIES) er en fødevareallergi med en prævalens på 0,34 % og en forekomst på 15,4 børn pr. 100.000 om året. Det er en ikke-IgE-medieret allergi, manifesteret ved opkastning 1 til 4 timer efter indtagelse af den mistænkte fødevare (hovedkriterier), uden hud- eller luftvejsmanifestationer. I henhold til den sidste definition (JACI 2017) skal der kræves mindst 3 mindre kriterier forbundet med opkastning blandt følgende: en anden lignende episode med opkastning efter indtagelse af den samme fødevare, forekomsten af ​​gentagne opkastninger 1 til 4 timer efter indtagelse af anden fødevare, sløvhed, udtalt bleghed, behov for akut behandling eller intravenøs rehydrering efter indtagelse af en mistænkt føde, indtræden af ​​diarré inden for 24 timer, hypotension eller hypotermi på reaktionstidspunktet. De mest ansvarlige fødevarer for PFIES er komælk, korn, soja og fisk. De udløsende faktorer afhænger af landet, sandsynligvis i forhold til spisevaner. Den mediane tolerante alder er senere end ved de andre former for ikke-IgE-medieret allergi, nemlig mellem 3 til 5 år, og den er senere for fast føde end flydende fødevarer. Gennemsnitsalderen for at opnå tolerance for komælk varierer i litteraturen, omkring 8-10 måneder i Korea, omkring 1 år i Israel, omkring 5 år i USA, men meget senere (14 år), hvis specifik IgE opstår under opfølgning. op. Der er ingen data i Frankrig om hærdningsalderen for SEIPA i komælk.

En første genindførelse af den ansvarlige mad foreslås i alderen 12-18 måneder, hvis diagnosen er stillet i de første levemåneder, og hvis specifikke IgE er negative ifølge de seneste anbefalinger. Fejl ved oral food challenge (OFC), foreslås en ny OFC hver 6. måned indtil heling.

Når det specifikke IgE er positivt, er det så en atypisk FPIES, og metoderne til genintroduktion af maden vil afhænge af udviklingen af ​​IgE.

Forbindelsen mellem mikrobiota og udvikling af allergiske sygdomme er nu velkendt. Tarmmikrobiotaen varierer med hensyn til diversitet og bakteriefordeling hos patienter med fødevareallergi sammenlignet med ikke-allergiske patienter. Mikrobiotaen spiller en tidlig rolle i udviklingen af ​​immunsystemet og derfor i udviklingen eller forebyggelsen af ​​fødevareallergier, der involverer den pro-inflammatoriske og pro-allergiske Th17-vej.

Tarmmikrobiotaen evalueres ved bakteriel mangfoldighed ved hjælp af RNA16-sekventering, især alfa-diversitet (specifik for en prøve) og beta-diversitet (sammenligning mellem flere prøver), bakterierigdom og ved bestemmelse af bakterielle metabolitter såsom kortkædede fedtsyrer, såsom butyrater, måling af fækalt calprotectin, IgA og cytokiner udskilt i afføring (f.eks. β-defensin, TNF-α, kationisk protein fra eosinofiler: ECP).

Visse bakteriearter vil have tendens til at være fremherskende i tilfælde af allergi eller allergisk sensibilisering, da for eksempel visse arter af Clostridium og andre ville spille en beskyttende rolle ved at fremme syntesen af ​​visse kortkædede fedtsyrer og ved at reducere produktionen af ​​IL12, IFNγ og IL10.

Patofysiologien af ​​FPIES er i øjeblikket dårligt forstået, fordi der ikke er nogen biologisk markør til at bekræfte diagnosen eller forudsige helbredelse. Der ville være reversibel jejunal partiel villøs atrofi forbundet med ikke-specifik inflammation i ileum og colon, men fordøjelsesendoskopi udføres ikke i rutinepraksis til diagnosticering. I modsætning til IgE-medierede allergier øges Th2-cytokiner ikke hos patienter med FPIES. Flere timer efter udsættelse for den ansvarlige føde observeres en stigning i eosinofil-afledt neurotoksin (EDN) i afføring. Gastrointestinal betændelse forbundet med fødevareallergier kan også studeres ved hjælp af fækal calprotectin eller fækalt laktat. Denne fordøjelsesbetændelse kan være forbundet med en stigning i intestinal permeabilitet og være ansvarlig for opkastning, diarré og hypovolæmisk shock ved immunologisk reaktion. Hvis fækalt calprotectin er mindre end 138 μg/g afføring, kan diagnosen FPIES udelukkes. Disse foreløbige resultater tyder på en ændring af tarmmikrobiotaen, som observeret ved andre former for fødevareallergier, men mikrobiotaen hos patienter med FPIES er hidtil aldrig blevet undersøgt, så vidt vi ved.

Vores arbejde vil derefter udgøre det første prospektive studie i børn med FPIES, der forbinder præsentationen og den kliniske udvikling med den fækale, spyt- og kutane mikrobiota.

Den beskrivende kliniske del vil bestemme alderen ved diagnosen og helbredelsesalderen baseret på fødevarerne i vores kohorte. Investigatoren vil beskrive de forskellige mindre kriterier for diagnose og de tilhørende symptomer, der kan være diagnostiske elementer, der ikke optræder i den internationale konsensus fra 2017. Investigatoren vil vurdere risikoen for IgE serokonversion under opfølgningen. Investigator vil undersøge de biologiske elementer under en allergisk reaktion for at vurdere sværhedsgraden af ​​reaktionerne (polymorfonukleær neutrofil leukocytose, methæmoglobinæmi).

Hovedhypotese:

Hvis mikrobiotaen hos allergiske patienter med FPIES er pro-inflammatorisk, som ved andre fødevareallergier, bør bakteriesammensætning og fordeling afhængigt af sygdomsforløbet, med en tilbagevenden til en mindre inflammatorisk tilstand, når tolerance er opnået, observeres. En ændring i disse resultater ville således gøre det muligt at foreslå prognostiske markører for udviklingen af ​​denne patologi og at forudsige helbredelsen af ​​patienten, uden at skulle udføre en genintroduktionstest af den ansvarlige fødevare, hvilket kan være potentielt farligt med risiko for hypovolæmi stød.

1.2 Beskrivelse af populationen, der skal undersøges og begrundelse for deres valg. Undersøgelsespopulationen er pædiatrisk, under 18 år, hovedsageligt spædbørn, med kliniske argumenter for FPIES.

FPIES er for det meste beskrevet i børnelitteratur og er stadig lidt kendt af voksne læger med en underdiagnosticeret allergisk tilstand.

Hvad angår IgE-medierede allergier, er det terapeutiske mål at opnå tolerance over for den ansvarlige mad fra den pædiatriske alder.

1.3 Beskrivelse af de elementer, undersøgelsen omfatter. Patofysiologien af ​​FPIES er dårligt forstået, men symptomerne er primært fordøjelsessystemet. Målet er at studere tarmmikrobiotaen hos patienter, at søge en forskel i diversitet eller fordeling af bakteriepopulationer og deres metabolitter hos patienter med en FPIES over tid, hvis muligt 3 gange efter udviklingen af ​​SEIPA, nemlig før heling, inden for 24 timer efter eksponering for det ansvarlige allergen og efter heling.

De forskellige samfund af mikroorganismer, der befolker vores krop, interagerer og danner en biologisk enhed kaldet holobionte. Kutan og fordøjelsesmikrobiota er forbundet med immunsystemet, der er ansvarligt for atopisk sygdom. Dette er grunden til, at efterforskerne også ønsker at studere spytmikrobiotaen såvel som den kutane mikrobiota ved hjælp af ikke-invasive prøver.

1.4 Begrundelse for undersøgelsens varighed Den intestinale mikrobiota vil være på INRA-laboratoriet i Jouy-en-Josas. De forskellige prøver vil blive frosset til analyse på INRA-laboratoriet i Jouy-en-Josas.

Mikrobiotaen vil blive indsamlet på forskellige tidspunkter under den naturlige udvikling af FPIES for at besvare hypotesen om en modifikation af tarmmikrobiotaen under den naturlige udvikling af FPIES.

Den samlede varighed af forskningen vil være 4 år for at indsamle afføringsprøver, spyt og hudpodninger i mindst halvdelen af ​​vores fulgte kohorte, fordi patienter sandsynligvis vil have nået medianalderen for heling, som er omkring 3-5 år for mælk, som er den største bidragyder til allergi i vores årgang (52%).