ムコ多糖症における呼吸カテプシン、プロテアーゼ阻害剤およびグリコサミノグリカン (GAG) (RespiGAG)
ムコ多糖症患者の呼吸障害：プロテアーゼ/抗プロテアーゼバランスに対するグリコサミノグリカン（GAG）の影響
調査の概要
詳細な説明
ムコ多糖症 (MPS) は、グリコサミノグリカン (GAG) を分解するリソソーム酵素の欠乏によって引き起こされる遺伝性の代謝性疾患のグループです。 それらの活性が失われると、GAG フラグメントの細胞蓄積が起こり、進行性の多系統症状 (中枢神経系の関与、異形症、骨格異常、心筋症、耳/鼻/喉および呼吸器の問題) につながります。 肺機能の障害は、MPS 患者にとって重要な健康問題です。
不足している酵素活性を回復するためのさまざまな治療法（幹細胞移植、酵素補充療法、遺伝子治療）が開発されていますが、これらの現在の従来の治療法に加えて、新しい治療法が必要になる可能性があります。 特に、呼吸不全は完全には回復しません。 肺機能障害の原因となる細胞および分子メカニズムは、今日でもほとんど不明なままであり、追加の調査が必要です。 GAG が特定の条件下で、カテプシンと呼ばれる特定の酵素の活性を刺激または阻害することは十分に確立されています。
システインカテプシンは、マクロファージ、上皮細胞、および線維芽細胞によって細胞外に分泌されるリソソームプロテアーゼです。 慢性肺疾患（珪肺症、嚢胞性線維症）の患者では、タンパク質分解に有利なカテプシンとその阻害剤との間の不均衡が実証されています。 対照的に、特発性線維症では高レベルの内因性阻害剤が見られます。 興味深いことに、以前の研究では、硫酸化GAG（コンドロイチン硫酸、ヘパラン硫酸、デルマタン硫酸）の蓄積がMPS IマウスモデルにおけるカテプシンKのコラーゲン分解活性を損なうことが報告されており、カテプシンKがMPS患者の骨病変の病態生理学に関与していることが支持されています. さらに、他の関連するカテプシンは GAG によって in vitro で調節されます。
したがって、カテプシンの阻害は、MPS患者の呼吸障害に寄与する可能性があります。 ただし、MPS 患者の気道におけるそれらの発現と役割はまだ不明です。 さらに、MPS 肺の GAG レベルについてはほとんど知られていません。 提案された研究の主な仮説は、MPS患者の呼吸器サンプル中の硫酸化GAG（ヘパラン硫酸、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸）のレベルと、これらのGAGがリソソームカテプシンのタンパク質分解活性を調節する能力を評価することです。 これは、細胞外マトリックス構造の異常なリモデリングにつながり、MPS 患者の呼吸障害の一因となります。 この仮説を検証するために、相関研究を実施して、カテプシンの発現/活性、GAG 濃度、および呼吸機能の間の関係を見つけます。
これは、多施設、前向き、非介入、および症例対照研究です (MPS 患者 vs 非 MPS 患者)。 肺サンプル (生物学的廃棄物) は、呼吸理学療法セッション (定期的なケアのために予定されている) の後に、または患者が挿管されているときの気管吸引 (イメージングまたは全身麻酔下での手術のための挿管) のいずれかの後に、患者から収集されます。 収集されたサンプルは、カテプシンとその阻害剤の発現と活性のレベル、および硫酸化GAGの量を評価するために使用されます。
MPS患者は、フランスの代謝疾患のリファレンスおよびコンピテンスセンター（アンジェ、ボルドー、ブレスト、レンヌ、トゥールーズ、トゥール）で募集されます。 非 MPS 患者は、トゥール大学病院 (小児蘇生) で募集されます。
MPS患者の一部の医療データは、医療記録から遡及的に収集されます。 これらのデータは、年齢、性別、MPS の種類、呼吸評価です。
非 MPS 患者について収集されるデータは、年齢と性別です。
期待される利点は次のとおりです。
- MPS 患者の呼吸病態生理の理解を深める: 分子カテプシン/GAG 相互作用を理解することによって。
MPS患者の呼吸器疾患に対する新しい治療アプローチの開発:
MPS患者に肺カテプシン活性の調節不全があることを証明できれば、この活性を回復させる治療法に大きな関心が寄せられます. このタイプの治療は、骨粗鬆症などの骨疾患ですでに研究されています。 この治療法は、幹細胞移植や酵素補充療法など、現在の従来の治療法を補完するものです。
- MPS患者の他の問題に有効な可能性のある新しい治療アプローチ:
GAGによるカテプシン活性阻害のメカニズムは、おそらく肺特異的ではありません。 GAG の蓄積とカテプシンの発現は、ヒトのいたるところに見られます。 GAGによるカテプシン調節不全の役割は、骨または心臓の関与を説明するためにすでに説明されています。 したがって、これらの新しい治療アプローチは、MPS患者の他の臓器の関与にも有益な効果をもたらす可能性があります.
研究の種類
入学 (実際)
連絡先と場所
研究場所
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Angers、フランス
- Metabolic Disease Competence Centre - Medical Genetics Department - University Hospital, Angers
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Bordeaux、フランス
- Metabolic Disease Reference Centre - Medical Genetics Department - University Hospital, Bordeaux
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Brest、フランス
- Metabolic Disease Competence Centre - Medical Genetics Department - University Hospital, Brest
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Rennes、フランス
- Metabolic Disease Competence Centre - Pediatrics Department - University Hospital, Rennes
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Toulouse、フランス
- Metabolic Disease Reference Centre - Pediatrics Department - University Hospital, Toulouse
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Tours、フランス
- Metabolic Disease Reference Centre - Pediatrics Department - University Hospital, Tours
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Tours、フランス
- Pediatric Resuscitation Unit - Universty Hospital, Tours
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
サンプリング方法
調査対象母集団
MPS患者:
このコホートには、18 歳未満の MPS (すべてのタイプ) の患者が含まれます。 目的は、MPS の多様性とこの進化を代表することです。
非 MPS 患者:
この対照群には、18 歳未満で、呼吸器系の問題も MPS もない患者が含まれます。
説明
MPS患者:
包含基準:
- -MPS、すべてのタイプ（I、II、III、IV、VI、VII、IX）の診断（酵素活性、および/または遺伝子型）が確認された患者
- 0歳から17歳まで
非包含基準:
- MPS疾患とは無関係の慢性呼吸器疾患（分析への干渉の可能性）
- 肺のサンプルを入手できない
- -患者、親、または法定代理人のこの研究への参加の拒否
除外基準:
- 肺検体の使用不可（容量不足、保存上の問題等）
非 MPS 患者:
包含基準:
- 呼吸器疾患のない患者
- 0歳から17歳まで
非包含基準:
- 救急医療状況
- 肺喀痰が得られない
- -患者、親、または法定代理人のこの研究への参加の拒否
除外基準:
- 肺検体の使用不可（容量不足、保存上の問題等）
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 観測モデル：ケースコントロール
- 時間の展望：見込みのある
コホートと介入
グループ/コホート |
介入・治療 |
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MPS患者
このコホートには、18 歳未満の MPS (すべてのタイプ) の患者が含まれます。
目的は、MPS の多様性とこの進化を代表することです。
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痰は、定期的なケアの一環として予定されている呼吸理学療法セッションの後に収集されます。
気管吸引物は、挿管された患者（全身麻酔下での手術のための挿管）で収集されます。
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非MPS患者
この対照群には、18 歳未満で、呼吸器系の問題も MPS もない患者が含まれます。
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気管吸引物は、挿管された患者（全身麻酔下での手術のための挿管）で収集されます。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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MPS患者における肺カテプシン、プロテアーゼ阻害剤およびGAGの発現の評価。
時間枠：1日目
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ウエスタンブロットによる検出と同定。
結果は非MPS患者と比較されます。
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1日目
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MPS患者における肺カテプシン、プロテアーゼ阻害剤、およびGAGの定量。
時間枠：1日目
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速度論および ELISA アッセイによる定量化。
結果は非MPS患者と比較されます。
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1日目
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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肺カテプシンの酵素活性測定。
時間枠：1日目
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酵素動態技術による酵素活性測定。
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1日目
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協力者と研究者
捜査官
- スタディディレクター：François Labarthe, MD-PhD、University Hospital, Tours
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Khan SA, Peracha H, Ballhausen D, Wiesbauer A, Rohrbach M, Gautschi M, Mason RW, Giugliani R, Suzuki Y, Orii KE, Orii T, Tomatsu S. Epidemiology of mucopolysaccharidoses. Mol Genet Metab. 2017 Jul;121(3):227-240. doi: 10.1016/j.ymgme.2017.05.016. Epub 2017 May 26.
- Rapoport DM, Mitchell JJ. Pathophysiology, evaluation, and management of sleep disorders in the mucopolysaccharidoses. Mol Genet Metab. 2017 Dec;122S:49-54. doi: 10.1016/j.ymgme.2017.08.008. Epub 2017 Aug 25.
- Kobayashi H. Recent trends in mucopolysaccharidosis research. J Hum Genet. 2019 Feb;64(2):127-137. doi: 10.1038/s10038-018-0534-8. Epub 2018 Nov 19.
- Wilson S, Hashamiyan S, Clarke L, Saftig P, Mort J, Dejica VM, Bromme D. Glycosaminoglycan-mediated loss of cathepsin K collagenolytic activity in MPS I contributes to osteoclast and growth plate abnormalities. Am J Pathol. 2009 Nov;175(5):2053-62. doi: 10.2353/ajpath.2009.090211. Epub 2009 Oct 15.
- Lalmanach G, Saidi A, Marchand-Adam S, Lecaille F, Kasabova M. Cysteine cathepsins and cystatins: from ancillary tasks to prominent status in lung diseases. Biol Chem. 2015 Feb;396(2):111-30. doi: 10.1515/hsz-2014-0210.
- Bromme D, Lecaille F. Cathepsin K inhibitors for osteoporosis and potential off-target effects. Expert Opin Investig Drugs. 2009 May;18(5):585-600. doi: 10.1517/13543780902832661.
- Baldo G, Tavares AM, Gonzalez E, Poletto E, Mayer FQ, Matte UD, Giugliani R. Progressive heart disease in mucopolysaccharidosis type I mice may be mediated by increased cathepsin B activity. Cardiovasc Pathol. 2017 Mar-Apr;27:45-50. doi: 10.1016/j.carpath.2017.01.001. Epub 2017 Jan 6.
- Sage J, Mallevre F, Barbarin-Costes F, Samsonov SA, Gehrcke JP, Pisabarro MT, Perrier E, Schnebert S, Roget A, Livache T, Nizard C, Lalmanach G, Lecaille F. Binding of chondroitin 4-sulfate to cathepsin S regulates its enzymatic activity. Biochemistry. 2013 Sep 17;52(37):6487-98. doi: 10.1021/bi400925g. Epub 2013 Sep 4.
- Kubaski F, Tomatsu S, Patel P, Shimada T, Xie L, Yasuda E, Mason R, Mackenzie WG, Theroux M, Bober MB, Oldham HM, Orii T, Shaffer TH. Non-invasive pulmonary function test on Morquio patients. Mol Genet Metab. 2015 Aug;115(4):186-92. doi: 10.1016/j.ymgme.2015.06.007. Epub 2015 Jun 23.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
キーワード
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- RIPH3-RNI19/RespiGAG
- 2019-A01361-56 (その他の識別子：IdRCB)
- 19.05.17.43323 RIPH 3 HPS (その他の識別子：CPP)
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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