Respiratoriske katepsiner, proteasehæmmere og glycosaminoglycaner (GAG) ved mucopolysaccharidosis (RespiGAG)

Mucopolysaccharidosis (MPS) er en gruppe af arvelige, metaboliske sygdomme forårsaget af mangel på lysosomale enzymer, der nedbryder glycosaminoglycaner (GAG'er). Tab af deres aktivitet resulterer i cellulær akkumulering af GAGs-fragmenter, der fører til progressive multisystem-manifestationer (involvering af centralnervesystemet, dysmorfi, skeletabnormiteter, kardiomyopati, øre/næse/hals og luftvejsproblemer). Nedsættelse af lungefunktionen er et vigtigt sundhedsproblem for patienter med MPS.

Forskellige terapeutiske tilgange er blevet udviklet til at genoprette mangelfuld enzymatisk aktivitet (stamcelletransplantation, enzymerstatningsterapi, genterapi), men nye terapeutiske tilgange kan være nødvendige ud over disse nuværende konventionelle behandlinger. Især respirationssvigt er ikke fuldt genoprettet. De cellulære og molekylære mekanismer, der er ansvarlige for lungedysfunktion, forbliver i dag stort set ukendte og kræver yderligere undersøgelser. Det er veletableret, at GAG'er under specifikke forhold enten stimulerer eller hæmmer aktiviteten af ​​specifikke enzymer kaldet cathepsiner.

Cysteinkathepsiner er lysosomale proteaser, der kan udskilles ekstracellulært af makrofager, epitelceller og fibroblaster. Ubalance mellem cathepsiner og deres inhibitorer til fordel for proteolyse er blevet påvist hos patienter med kroniske lungesygdomme (silikose, cystisk fibrose). Derimod findes høje niveauer af deres endogene inhibitorer ved idiopatisk fibrose. Interessant nok rapporterede tidligere undersøgelser, at akkumulering af sulfaterede GAG'er (chondroitinsulfat, heparansulfat, dermatansulfat) forringede den collagenolytiske aktivitet af cathepsin K i en MPS I-musemodel, hvilket understøtter, at cathepsin K deltager i patofysiologien af ​​knogleinvolveringen hos patienter med MPS . Desuden reguleres andre relaterede cathepsiner in vitro af GAG'er.

Hæmning af cathepsiner kan således bidrage til respiratorisk svækkelse hos MPS-patienter. Imidlertid er deres udtryk og deres rolle i luftvejene hos MPS-patienter stadig ukendte. Desuden er lidt kendt om GAG-niveauer i MPS-lunger. Hovedhypotesen for den foreslåede forskning er at evaluere niveauerne af sulfaterede GAG'er (heparansulfat, chondroitinsulfat, dermatansulfat) i respiratoriske prøver fra MPS-patienter og disses GAG'ers evne til at modulere de proteolytiske aktiviteter af lysosomale katepsiner. Dette ville føre til en unormal ombygning af den ekstracellulære matrixarkitektur, hvilket bidrager til respiratoriske lidelser hos patienter med MPS. For at validere denne hypotese vil der blive udført en korrelationel undersøgelse for at finde en sammenhæng mellem cathepsins ekspression/aktivitet, GAGs koncentrationer og respiratorisk funktion.

Dette er et multicenter, prospektivt, ikke-interventions- og case-kontrolstudie (patienter med MPS vs ikke-MPS patienter). Lungeprøver (biologisk affald) vil blive indsamlet hos patienter efter enten en respiratorisk fysioterapisession (planlagt til rutinemæssig behandling) eller ved luftrørsaspiration, når patienter intuberes (intubation til billeddannelse eller kirurgi under generel anæstesi). Indsamlede prøver vil blive brugt til at vurdere niveauet af ekspression og aktivitet af cathepsiner og deres inhibitorer og mængden af ​​sulfaterede GAG'er.

Patienter med MPS vil blive rekrutteret i nogle reference- og kompetencecentre for stofskiftesygdomme i Frankrig (Angers, Bordeaux, Brest, Rennes, Toulouse, Tours). De ikke-MPS-patienter vil blive rekrutteret på Tours Universitetshospital (Pediatric Resuscitation).

Nogle medicinske data om patienter med MPS vil blive indsamlet retrospektivt fra journalen. Disse data vil være alder, køn, type MPS, respiratorisk vurdering.

De indsamlede data for ikke-MPS-patienter vil være alder og køn.

De forventede fordele er:

1. Bedre forståelse af respiratorisk patofysiologi hos MPS-patienter: ved at forstå de molekylære cathepsiner/GAGs interaktioner.

2. Udvikling af nye terapeutiske tilgange til luftvejssygdomme hos patienter med MPS:

   Hvis vi kan bevise, at der er en dysregulering af pulmonal cathepsin-aktivitet hos patienter med MPS, vil en behandling, der vil genoprette denne aktivitet, være af stor interesse. Denne type behandling er allerede undersøgt i knoglesygdomme såsom osteoporose. Denne behandling ville være komplementær til nuværende konventionelle terapier, såsom stamcelletransplantation eller enzymerstatningsterapi.

3. Nye terapeutiske tilgange potentielt effektive til andre problemer hos patienter med MPS:

Mekanismen for cathepsinaktivitetsinhibering af GAG'er er sandsynligvis ikke lungespecifik. GAG-akkumulering og cathepsin-ekspression er allestedsnærværende hos mennesker. Rollen af ​​cathepsins dysregulering af GAG'er er allerede blevet beskrevet for at forklare nogle knogle- eller hjertepåvirkninger. Disse nye terapeutiske tilgange kunne derfor også have en gavnlig effekt på andre organinvolvering hos patienter med MPS.