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뮤코다당증에서 호흡기 카텝신, 프로테아제 억제제 및 글리코사미노글리칸(GAG) (RespiGAG)

2022년 1월 3일 업데이트: University Hospital, Tours

뮤코다당증 환자의 호흡 장애: 글리코사미노글리칸(GAG)이 프로테아제/항프로테아제 균형에 미치는 영향

뮤코다당증(MPS)은 글리코사미노글리칸(GAG)을 분해하는 리소좀 효소의 결핍으로 인해 발생하는 유전성 대사 질환 그룹입니다. 이들의 활성 손실은 GAG 단편의 세포 축적을 초래하여 호흡 장애와 함께 진행성 다중 시스템 발현을 초래합니다. 폐 손상을 담당하는 세포 및 분자 메커니즘은 대부분 알려지지 않았습니다. MPS에 축적되는 것과 같은 특정 GAG는 GAG의 특성과 농도에 따라 리소좀 카텝신과 같은 일부 호흡 효소의 강력한 억제제로 작용할 수 있습니다. 카텝신 수준의 조절 완화가 낭포성 섬유증과 같은 일부 만성 호흡기 질환의 병리생리학에서 중요한 역할을 한다는 것은 잘 알려져 있습니다. MPS 환자의 호흡기 샘플에서 카텝신과 그 억제제의 역할은 연구된 적이 없습니다. 이 연구는 MPS 환자의 가래 또는 기관 흡인에서 이러한 프로테아제 및 내인성 억제제의 상태/활성에 초점을 맞출 것입니다. 우리의 주요 가설은 MPS 환자의 높은 수준의 GAG가 카텝신과 그 억제제의 생리적 활성을 손상시킨다는 것입니다.

연구 개요

상태

완전한

정황

개입 / 치료

상세 설명

뮤코다당증(MPS)은 글리코사미노글리칸(GAG)을 분해하는 리소좀 효소의 결핍으로 인해 발생하는 유전성 대사 질환 그룹입니다. 이들의 활동 손실은 GAG 단편의 세포 축적을 초래하여 진행성 다중 시스템 징후(중추 신경계 침범, 이형, 골격 이상, 심근병증, 귀/코/인후 및 호흡기 문제)를 유발합니다. 폐 기능 장애는 MPS 환자에게 중요한 건강 문제입니다.

부족한 효소 활성을 회복시키기 위한 다양한 치료적 접근(줄기세포 이식, 효소 대체 요법, 유전자 요법)이 개발되었지만, 이러한 기존 치료법 외에도 새로운 치료적 접근이 필요할 수 있습니다. 특히 호흡 부전은 완전히 회복되지 않습니다. 폐 기능 장애의 원인이 되는 세포 및 분자 메커니즘은 오늘날 거의 알려지지 않았으며 추가 조사가 필요합니다. 특정 조건에서 GAG가 카텝신이라는 특정 효소의 활성을 자극하거나 억제한다는 것은 잘 알려져 있습니다.

시스테인 카텝신은 대식세포, 상피 세포 및 섬유아세포에 의해 세포외로 분비될 수 있는 리소좀 프로테아제입니다. 만성 폐 질환(규폐증, 낭포성 섬유증) 환자에서 단백질 분해에 유리한 카텝신과 그 억제제 사이의 불균형이 입증되었습니다. 대조적으로, 높은 수준의 내인성 억제제는 특발성 섬유증에서 발견됩니다. 흥미롭게도, 이전 연구에서는 황화된 GAG(콘드로이틴 황산염, 헤파란 황산염, 더마탄 황산염)의 축적이 MPS I 마우스 모델에서 카텝신 K의 콜라겐 분해 활성을 손상시켜 카텝신 K가 MPS 환자의 골 침범의 병리생리학에 관여한다는 것을 뒷받침한다고 보고했습니다. . 더욱이, 다른 관련된 카텝신은 시험관 내에서 GAG에 의해 규제됩니다.

따라서 카텝신의 억제는 MPS 환자의 호흡 장애에 기여할 수 있습니다. 그러나 MPS 환자의 기도에서 이들의 발현과 역할은 아직 알려지지 않았습니다. 더욱이 MPS 폐의 GAG 수준에 대해서는 알려진 바가 거의 없습니다. 제안된 연구의 주요 가설은 MPS 환자의 호흡기 샘플에서 황산화 GAG(헤파란 설페이트, 콘드로이틴 설페이트, 데르마탄 설페이트)의 수준과 이러한 GAG가 리소좀 카텝신의 단백질 분해 활성을 조절하는 능력을 평가하는 것입니다. 이것은 MPS 환자의 호흡기 장애에 기여하는 세포 외 기질 구조의 비정상적인 리모델링으로 이어질 것입니다. 이 가설을 검증하기 위해 카텝신 발현/활성, GAG 농도 및 호흡 기능 사이의 관계를 찾기 위해 상관 연구가 수행될 것입니다.

이것은 다기관, 전향적, 비개입적 및 케이스 컨트롤 연구입니다(MPS 환자 대 MPS가 아닌 환자). 폐 샘플(생물학적 폐기물)은 호흡 물리 치료 세션(일상적인 치료를 위해 예정됨) 또는 환자가 삽관될 때 기관 흡인(전신 마취 하에서 이미징 또는 수술을 위한 삽관)을 통해 환자에게서 수집됩니다. 수집된 샘플은 카텝신 및 그 억제제의 발현 및 활성 수준과 황산화된 GAG의 양을 평가하는 데 사용됩니다.

MPS 환자는 프랑스(Angers, Bordeaux, Brest, Rennes, Toulouse, Tours)의 대사 질환에 대한 일부 참조 및 역량 센터에서 모집됩니다. 비 MPS 환자는 Tours University Hospital(소아 소생술)에서 모집됩니다.

MPS 환자의 일부 의료 데이터는 의료 기록에서 소급하여 수집됩니다. 이러한 데이터는 연령, 성별, MPS 유형, 호흡 평가입니다.

비 MPS 환자에 대해 수집된 데이터는 연령과 성별입니다.

예상되는 이점은 다음과 같습니다.

  1. MPS 환자의 호흡기 병태생리에 대한 더 나은 이해: 분자 카텝신/GAG 상호 작용을 이해함으로써.

  2. MPS 환자의 호흡기 질환에 대한 새로운 치료법 개발:

    MPS 환자에서 폐 카텝신 활동의 조절 장애가 있음을 입증할 수 있다면 이 활동을 회복시킬 치료법이 큰 관심을 끌 것입니다. 이러한 유형의 치료는 골다공증과 같은 뼈 질환에서 이미 연구되었습니다. 이 치료법은 줄기 세포 이식이나 효소 대체 요법과 같은 현재의 기존 치료법을 보완할 것입니다.

  3. MPS 환자의 다른 문제에 잠재적으로 효과적인 새로운 치료법:

GAG에 의한 카텝신 활성 억제의 메커니즘은 아마도 폐 특이적이지 않을 것입니다. GAG 축적과 카텝신 발현은 인간에게 편재되어 있습니다. GAG에 의한 카텝신 조절 장애의 역할은 일부 뼈 또는 심장 침범을 설명하기 위해 이미 설명되었습니다. 따라서 이러한 새로운 치료법은 MPS 환자의 다른 장기 침범에도 유익한 영향을 미칠 수 있습니다.

연구 유형

관찰

등록 (실제)

27

연락처 및 위치

이 섹션에서는 연구를 수행하는 사람들의 연락처 정보와 이 연구가 수행되는 장소에 대한 정보를 제공합니다.

연구 장소

  • 프랑스
      • Angers, 프랑스
        • Metabolic Disease Competence Centre - Medical Genetics Department - University Hospital, Angers
      • Bordeaux, 프랑스
        • Metabolic Disease Reference Centre - Medical Genetics Department - University Hospital, Bordeaux
      • Brest, 프랑스
        • Metabolic Disease Competence Centre - Medical Genetics Department - University Hospital, Brest
      • Rennes, 프랑스
        • Metabolic Disease Competence Centre - Pediatrics Department - University Hospital, Rennes
      • Toulouse, 프랑스
        • Metabolic Disease Reference Centre - Pediatrics Department - University Hospital, Toulouse
      • Tours, 프랑스
        • Metabolic Disease Reference Centre - Pediatrics Department - University Hospital, Tours
      • Tours, 프랑스
        • Pediatric Resuscitation Unit - Universty Hospital, Tours

참여기준

연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.

자격 기준

공부할 수 있는 나이

17년 이하 (어린이)

건강한 자원 봉사자를 받아들입니다

아니

연구 대상 성별

모두

샘플링 방법

비확률 샘플

연구 인구

MPS 환자:

이 코호트에는 MPS(모든 유형)가 있는 18세 미만의 환자가 포함됩니다. 목표는 MPS의 다양성과 이러한 진화를 대표하는 것입니다.

비 MPS 환자:

이 대조군에는 호흡 문제가 없고 MPS가 없는 18세 미만의 환자가 포함됩니다.

설명

MPS 환자:

포함 기준:

  • MPS, 모든 유형(I, II, III, IV, VI, VII, IX)의 진단(효소 활성 및/또는 유전자형)이 확인된 환자
  • 만 0세 ~ 만 17세

비포함 기준:

  • MPS 질환과 무관한 만성 호흡기 질환(분석에 대한 잠재적 간섭)
  • 폐 샘플을 얻을 수 없음
  • 환자, 부모 또는 법적 대리인의 본 연구 참여 거부

제외 기준:

  • 폐시료 사용불가(용량부족, 보존문제 등)

비 MPS 환자:

포함 기준:

  • 호흡기 질환이 없는 환자
  • 만 0세 ~ 만 17세

비포함 기준:

  • 응급 의료 상황
  • 폐 객담을 얻을 수 없음
  • 환자, 부모 또는 법적 대리인의 본 연구 참여 거부

제외 기준:

  • 폐시료 사용불가(용량부족, 보존문제 등)

공부 계획

이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.

연구는 어떻게 설계됩니까?

디자인 세부사항

  • 관찰 모델: 케이스 컨트롤
  • 시간 관점: 유망한

코호트 및 개입

그룹/코호트
개입 / 치료
MPS 환자
이 코호트에는 MPS(모든 유형)가 있는 18세 미만의 환자가 포함됩니다. 목표는 MPS의 다양성과 이러한 진화를 대표하는 것입니다.
다른: 담
객담은 정기 진료의 일부로 예정된 호흡 물리 치료 세션 후에 수집됩니다.
다른: 기관 흡인
기관 흡인은 삽관된 환자에서 수집됩니다(전신 마취 하의 수술을 위한 삽관).
비 MPS 환자
이 대조군에는 호흡 문제가 없고 MPS가 없는 18세 미만의 환자가 포함됩니다.
다른: 기관 흡인
기관 흡인은 삽관된 환자에서 수집됩니다(전신 마취 하의 수술을 위한 삽관).

연구는 무엇을 측정합니까?

주요 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
MPS 환자에서 폐 카텝신, 프로테아제 억제제 및 GAG의 발현 평가.
기간: 1일차
웨스턴 블롯에 의한 검출 및 식별. 결과는 MPS가 아닌 환자와 비교됩니다.
1일차
MPS 환자에서 폐 카텝신, 프로테아제 억제제 및 GAG의 정량화.
기간: 1일차
동역학 및 ELISA 검정에 의한 정량화. 결과는 MPS가 아닌 환자와 비교됩니다.
1일차

2차 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
폐 카텝신 효소 활성 측정.
기간: 1일차
효소 동역학 기술에 의한 효소 활성 측정.
1일차

공동 작업자 및 조사자

여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.

스폰서

University Hospital, Tours

수사관

  • 연구 책임자: François Labarthe, MD-PhD, University Hospital, Tours

간행물 및 유용한 링크

연구에 대한 정보 입력을 담당하는 사람이 자발적으로 이러한 간행물을 제공합니다. 이것은 연구와 관련된 모든 것에 관한 것일 수 있습니다.

일반 간행물

연구 기록 날짜

이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.

연구 주요 날짜

연구 시작 (실제)

2019년 11월 12일

기본 완료 (실제)

2020년 6월 26일

연구 완료 (실제)

2020년 6월 26일

연구 등록 날짜

최초 제출

2019년 10월 1일

QC 기준을 충족하는 최초 제출

2019년 10월 1일

처음 게시됨 (실제)

2019년 10월 2일

연구 기록 업데이트

마지막 업데이트 게시됨 (실제)

2022년 1월 4일

QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출

2022년 1월 3일

마지막으로 확인됨

2022년 1월 1일

추가 정보

이 연구와 관련된 용어

키워드

추가 관련 MeSH 약관

기타 연구 ID 번호

  • RIPH3-RNI19/RespiGAG
  • 2019-A01361-56 (기타 식별자: IdRCB)
  • 19.05.17.43323 RIPH 3 HPS (기타 식별자: CPP)

약물 및 장치 정보, 연구 문서

미국 FDA 규제 의약품 연구

아니

미국 FDA 규제 기기 제품 연구

아니

이 정보는 변경 없이 clinicaltrials.gov 웹사이트에서 직접 가져온 것입니다. 귀하의 연구 세부 정보를 변경, 제거 또는 업데이트하도록 요청하는 경우 register@clinicaltrials.gov. 문의하십시오. 변경 사항이 clinicaltrials.gov에 구현되는 즉시 저희 웹사이트에도 자동으로 업데이트됩니다. .

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