Hengityselinten katepsiinit, proteaasin estäjät ja glykosaminoglykaanit (GAG) mukopolysakkaridoosissa (RespiGAG)

Mukopolysakkaridoosi (MPS) on ryhmä perinnöllisiä aineenvaihduntasairauksia, jotka johtuvat glykosaminoglykaaneja (GAG) hajottavien lysosomaalisten entsyymien puutteesta. Niiden aktiivisuuden menetys johtaa GAG-fragmenttien kerääntymiseen soluihin, mikä johtaa eteneviin monisysteemisiin ilmenemismuotoihin (keskushermoston osallistuminen, dysmorfismi, luuston poikkeavuudet, kardiomyopatia, korva-/nenä-/kurkku- ja hengitysvaikeudet). Keuhkojen toiminnan heikkeneminen on tärkeä terveysongelma potilaille, joilla on MPS.

Puutteellisen entsymaattisen aktiivisuuden palauttamiseksi on kehitetty erilaisia ​​terapeuttisia lähestymistapoja (kantasolusiirto, entsyymikorvaushoito, geeniterapia), mutta uusia terapeuttisia lähestymistapoja voidaan tarvita näiden nykyisten tavanomaisten hoitojen lisäksi. Erityisesti hengitysvajaus ei ole täysin palautunut. Keuhkojen toimintahäiriöistä vastuussa olevat solu- ja molekyylimekanismit ovat nykyään suurelta osin tuntemattomia ja vaativat lisätutkimuksia. On hyvin tunnettua, että GAG:t spesifisissä olosuhteissa joko stimuloivat tai inhiboivat spesifisten entsyymien, joita kutsutaan katepsiineiksi, aktiivisuutta.

Kysteiinikatepsiinit ovat lysosomaalisia proteaaseja, joita makrofagit, epiteelisolut ja fibroblastit voivat erittää solunulkoisesti. Katepsiinien ja niiden estäjien välinen epätasapaino proteolyysin hyväksi on osoitettu potilailla, joilla on krooninen keuhkosairaus (silikoosi, kystinen fibroosi). Sitä vastoin niiden endogeenisten estäjien korkeita pitoisuuksia löytyy idiopaattisessa fibroosissa. Mielenkiintoista on, että aiemmat tutkimukset raportoivat, että sulfatoituneiden GAG:ien (kondroitiinisulfaatti, heparaanisulfaatti, dermataanisulfaatti) kertyminen heikensi katepsiini K:n kollagenolyyttistä aktiivisuutta MPS I -hiirimallissa, mikä tukee sitä, että katepsiini K osallistuu MPS-potilaiden luun osallistumisen patofysiologiaan. . Lisäksi GAG:t säätelevät muita samankaltaisia ​​katepsiineja in vitro.

Siten katepsiinien estäminen voi myötävaikuttaa hengitysvajeeseen MPS-potilailla. Niiden ilmentyminen ja rooli MPS-potilaiden hengitysteissä ovat kuitenkin edelleen tuntemattomia. Lisäksi MPS-keuhkojen GAG-tasoista tiedetään vähän. Ehdotetun tutkimuksen päähypoteesi on arvioida sulfatoituneiden GAG:ien (heparaanisulfaatti, kondroitiinisulfaatti, dermataanisulfaatti) tasoja MPS-potilaiden hengitysnäytteissä ja näiden GAG:ien kykyä moduloida lysosomaalisten katepsiinien proteolyyttisiä aktiivisuuksia. Tämä johtaisi solunulkoisen matriisin arkkitehtuurin epänormaaliin uudistumiseen, mikä myötävaikuttaisi MPS-potilaiden hengityshäiriöihin. Tämän hypoteesin vahvistamiseksi suoritetaan korrelaatiotutkimus katepsiinien ilmentymisen/aktiivisuuden, GAG-pitoisuuksien ja hengitystoiminnan välisen suhteen löytämiseksi.

Tämä on monikeskustutkimus, prospektiivinen, ei-interventio- ja tapauskontrollitutkimus (potilaat, joilla on MPS vs. ei-MPS-potilaat). Keuhkonäytteet (biologiset jätteet) kerätään potilailta joko hengitysfysioterapian jälkeen (suunniteltu rutiinihoitoon) tai henkitorven aspiraatiolla, kun potilaat intuboidaan (intubaatio kuvantamista tai leikkausta varten yleisanestesiassa). Kerätyistä näytteistä arvioidaan katepsiinien ja niiden estäjien ilmentymistaso ja aktiivisuus sekä sulfatoituneiden GAG:ien määrä.

MPS-potilaita rekrytoidaan joihinkin aineenvaihduntasairauksien viite- ja osaamiskeskuksiin Ranskassa (Angers, Bordeaux, Brest, Rennes, Toulouse, Tours). Ei-MPS-potilaat rekrytoidaan Toursin yliopistolliseen sairaalaan (Pediatric Resuscitation).

Jotkin MPS-potilaiden lääketieteelliset tiedot kerätään takautuvasti sairauskertomuksesta. Nämä tiedot ovat ikä, sukupuoli, MPS-tyyppi, hengityselinten arviointi.

Muilta kuin MPS-potilailta kerättävät tiedot koskevat ikää ja sukupuolta.

Odotetut hyödyt ovat:

1. Parempi ymmärrys hengityselinten patofysiologiasta MPS-potilailla: ymmärtämällä molekyylikatepsiinien/GAG:iden vuorovaikutuksia.

2. Uusien terapeuttisten lähestymistapojen kehittäminen hengityselinsairauksiin potilailla, joilla on MPS:

   Jos voimme todistaa, että keuhkakattepsiiniaktiivisuuden säätely on häiriintynyt potilailla, joilla on MPS, hoito, joka palauttaa tämän aktiivisuuden, olisi erittäin kiinnostava. Tämän tyyppistä hoitoa on jo tutkittu luusairauksissa, kuten osteoporoosissa. Tämä hoito täydentäisi nykyisiä perinteisiä hoitoja, kuten kantasolusiirtoa tai entsyymikorvaushoitoa.

3. Uudet terapeuttiset lähestymistavat, jotka voivat olla tehokkaita muihin ongelmiin potilailla, joilla on MPS:

GAG:ien aiheuttama katepsiiniaktiivisuuden estomekanismi ei todennäköisesti ole keuhkokohtainen. GAG:ien kertyminen ja katepsiinin ilmentyminen ovat kaikkialla ihmisillä. GAG:ien aiheuttaman katepsiinien säätelyhäiriön rooli on jo kuvattu joidenkin luun tai sydämen häiriöiden selittämiseksi. Näillä uusilla terapeuttisilla lähestymistavoilla voi siksi olla myönteinen vaikutus myös muiden elinten osallistumiseen potilailla, joilla on MPS.