Respiratorische Cathepsine, Protease-Inhibitoren und Glykosaminoglykane (GAG) bei Mucopolysaccharidose (RespiGAG)

Mukopolysaccharidosen (MPS) sind eine Gruppe erblicher Stoffwechselerkrankungen, die durch einen Mangel an lysosomalen Enzymen verursacht werden, die Glykosaminoglykane (GAGs) abbauen. Der Verlust ihrer Aktivität führt zu einer zellulären Akkumulation von GAG-Fragmenten, was zu fortschreitenden Multisystemmanifestationen führt (Beteiligung des Zentralnervensystems, Dysmorphien, Skelettanomalien, Kardiomyopathie, Hals-Nasen-Ohren- und Atemwegsprobleme). Die Beeinträchtigung der Lungenfunktion ist ein wichtiges Gesundheitsproblem für Patienten mit MPS.

Es wurden verschiedene therapeutische Ansätze entwickelt, um die mangelhafte Enzymaktivität wiederherzustellen (Stammzelltransplantation, Enzymersatztherapie, Gentherapie), aber zusätzlich zu diesen derzeitigen konventionellen Behandlungen können neue therapeutische Ansätze erforderlich sein. Insbesondere wird das Atemversagen nicht vollständig wiederhergestellt. Die zellulären und molekularen Mechanismen, die für Lungenfunktionsstörungen verantwortlich sind, sind heute noch weitgehend unbekannt und bedürfen weiterer Untersuchungen. Es ist allgemein bekannt, dass GAGs unter bestimmten Bedingungen die Aktivität bestimmter Enzyme namens Cathepsine entweder stimulieren oder hemmen.

Cystein-Cathepsine sind lysosomale Proteasen, die extrazellulär von Makrophagen, Epithelzellen und Fibroblasten sezerniert werden können. Bei Patienten mit chronischen Lungenerkrankungen (Silikose, Mukoviszidose) wurde ein Ungleichgewicht zwischen Cathepsinen und ihren Inhibitoren zugunsten der Proteolyse nachgewiesen. Im Gegensatz dazu werden bei idiopathischer Fibrose hohe Konzentrationen ihrer endogenen Inhibitoren gefunden. Interessanterweise berichteten frühere Studien, dass die Akkumulation von sulfatierten GAGs (Chondroitinsulfat, Heparansulfat, Dermatansulfat) die kollagenolytische Aktivität von Cathepsin K in einem MPS-I-Mausmodell beeinträchtigte, was unterstützt, dass Cathepsin K an der Pathophysiologie der Knochenbeteiligung bei Patienten mit MPS beteiligt ist . Darüber hinaus werden andere verwandte Cathepsine in vitro durch GAGs reguliert.

Somit kann die Hemmung von Cathepsinen zur Beeinträchtigung der Atmung bei MPS-Patienten beitragen. Ihre Expression und ihre Rolle in den Atemwegen von MPS-Patienten sind jedoch noch unbekannt. Darüber hinaus ist wenig über GAG-Spiegel in MPS-Lungen bekannt. Die Haupthypothese der vorgeschlagenen Forschung ist die Bewertung der Gehalte an sulfatierten GAGs (Heparansulfat, Chondroitinsulfat, Dermatansulfat) in Atemwegsproben von MPS-Patienten und die Fähigkeit dieser GAGs, die proteolytischen Aktivitäten von lysosomalen Cathepsinen zu modulieren. Dies würde zu einer abnormalen Umgestaltung der Architektur der extrazellulären Matrix führen, was zu den Atemwegserkrankungen von Patienten mit MPS beitragen würde. Um diese Hypothese zu validieren, wird eine Korrelationsstudie durchgeführt, um eine Beziehung zwischen Cathepsin-Expression/-Aktivität, GAG-Konzentrationen und Atmungsfunktion zu finden.

Dies ist eine multizentrische, prospektive, nicht-interventionelle Fall-Kontroll-Studie (Patienten mit MPS vs. Nicht-MPS-Patienten). Lungenproben (biologischer Abfall) werden bei Patienten entweder nach einer respiratorischen Physiotherapiesitzung (geplant für die Routineversorgung) oder durch Luftröhrenaspiration gesammelt, wenn Patienten intubiert sind (Intubation zur Bildgebung oder Operation unter Vollnarkose). Gesammelte Proben werden verwendet, um das Expressionsniveau und die Aktivität von Cathepsinen und ihren Inhibitoren sowie die Menge an sulfatierten GAGs zu bewerten.

Patienten mit MPS werden in einigen Referenz- und Kompetenzzentren für Stoffwechselerkrankungen in Frankreich (Angers, Bordeaux, Brest, Rennes, Toulouse, Tours) rekrutiert. Die Nicht-MPS-Patienten werden am Universitätskrankenhaus von Tours (Pädiatrische Reanimation) rekrutiert.

Einige medizinische Daten von Patienten mit MPS werden nachträglich aus der Krankenakte erhoben. Diese Daten sind Alter, Geschlecht, MPS-Typ, Atmungsbeurteilung.

Die für die Nicht-MPS-Patienten gesammelten Daten sind Alter und Geschlecht.

Die erwarteten Vorteile sind:

1. Besseres Verständnis der respiratorischen Pathophysiologie bei MPS-Patienten: durch Verständnis der Wechselwirkungen zwischen molekularen Kathepsinen und GAGs.

2. Entwicklung neuer Therapieansätze für Atemwegserkrankungen bei Patienten mit MPS:

   Wenn wir nachweisen können, dass bei Patienten mit MPS eine Dysregulation der pulmonalen Cathepsin-Aktivität vorliegt, wäre eine Behandlung, die diese Aktivität wiederherstellt, von großem Interesse. Diese Art der Behandlung wird bereits bei Knochenerkrankungen wie Osteoporose untersucht. Diese Behandlung wäre eine Ergänzung zu den derzeitigen konventionellen Therapien wie der Stammzelltransplantation oder der Enzymersatztherapie.

3. Neue therapeutische Ansätze, die möglicherweise für andere Probleme bei Patienten mit MPS wirksam sind:

Der Mechanismus der Hemmung der Cathepsin-Aktivität durch GAGs ist wahrscheinlich nicht lungenspezifisch. GAGs-Akkumulation und Cathepsin-Expression sind beim Menschen allgegenwärtig. Die Rolle der Cathepsin-Dysregulation durch GAGs wurde bereits beschrieben, um einige Knochen- oder Herzbeteiligungen zu erklären. Diese neuen Therapieansätze könnten sich daher auch positiv auf die Beteiligung anderer Organe bei Patienten mit MPS auswirken.