Cathepsines respiratoires, inhibiteurs de protéases et glycosaminoglycanes (GAG) dans la mucopolysaccharidose (RespiGAG)

Les mucopolysaccharidoses (MPS) sont un groupe de maladies métaboliques héréditaires causées par un déficit en enzymes lysosomales qui dégradent les glycosaminoglycanes (GAG). La perte de leur activité se traduit par une accumulation cellulaire de fragments de GAG ​​conduisant à des manifestations multisystémiques progressives (atteinte du système nerveux central, dysmorphie, anomalies squelettiques, cardiomyopathie, troubles oto-rhino-laryngologiques et respiratoires). L'altération de la fonction pulmonaire est un problème de santé important pour les patients atteints de MPS.

Diverses approches thérapeutiques ont été développées pour restaurer une activité enzymatique déficiente (greffe de cellules souches, enzymothérapie substitutive, thérapie génique), mais de nouvelles approches thérapeutiques peuvent être nécessaires, en plus de ces traitements conventionnels actuels. En particulier, l'insuffisance respiratoire n'est pas entièrement restaurée. Les mécanismes cellulaires et moléculaires responsables du dysfonctionnement pulmonaire restent aujourd'hui largement méconnus et nécessitent des investigations complémentaires. Il est bien établi que les GAG, dans des conditions spécifiques, stimulent ou inhibent l'activité d'enzymes spécifiques appelées cathepsines.

Les cathepsines à cystéine sont des protéases lysosomales qui peuvent être sécrétées de manière extracellulaire par les macrophages, les cellules épithéliales et les fibroblastes. Un déséquilibre entre les cathepsines et leurs inhibiteurs en faveur de la protéolyse a été mis en évidence chez des patients atteints de maladies pulmonaires chroniques (silicose, mucoviscidose). En revanche, des niveaux élevés de leurs inhibiteurs endogènes se retrouvent dans la fibrose idiopathique. Fait intéressant, des études antérieures ont rapporté que l'accumulation de GAG ​​sulfatés (sulfate de chondroïtine, sulfate d'héparane, sulfate de dermatane) altérait l'activité collagénolytique de la cathepsine K dans un modèle de souris MPS I, soutenant que la cathepsine K participe à la physiopathologie de l'atteinte osseuse chez les patients atteints de MPS. . De plus, d'autres cathepsines apparentées sont régulées in vitro par les GAG.

Ainsi, l'inhibition des cathepsines peut contribuer à l'insuffisance respiratoire chez les patients atteints de MPS. Cependant, leur expression et leur rôle dans les voies respiratoires des patients MPS sont encore méconnus. De plus, on sait peu de choses sur les niveaux de GAG ​​dans les poumons MPS. L'hypothèse principale de la recherche proposée est d'évaluer les niveaux de GAG ​​sulfatés (sulfate d'héparane, sulfate de chondroïtine, sulfate de dermatane) dans des échantillons respiratoires de patients MPS et la capacité de ces GAG à moduler les activités protéolytiques des cathepsines lysosomales. Cela conduirait à un remodelage anormal de l'architecture de la matrice extracellulaire, contribuant aux troubles respiratoires des patients atteints de MPS. Pour valider cette hypothèse, une étude corrélationnelle sera réalisée pour trouver une relation entre l'expression/activité des cathepsines, les concentrations de GAG ​​et la fonction respiratoire.

Il s'agit d'une étude multicentrique, prospective, non interventionnelle et cas-témoins (patients atteints de MPS vs patients non atteints de MPS). Les prélèvements pulmonaires (déchets biologiques) seront prélevés chez les patients après soit une séance de kinésithérapie respiratoire (prévue pour les soins courants) soit par aspiration trachéale lors de l'intubation des patients (intubation pour imagerie ou chirurgie sous anesthésie générale). Les échantillons collectés seront utilisés pour évaluer le niveau d'expression et d'activité des cathepsines et de leurs inhibiteurs et la quantité de GAG ​​sulfatés.

Les patients atteints de MPS seront recrutés dans certains Centres de Référence et de Compétence pour les Maladies Métaboliques en France (Angers, Bordeaux, Brest, Rennes, Toulouse, Tours). Les patients non MPS seront recrutés au CHU de Tours (Réanimation Pédiatrique).

Certaines données médicales des patients atteints de MPS seront recueillies rétrospectivement à partir du dossier médical. Ces données seront l'âge, le sexe, le type de MPS, le bilan respiratoire.

Les données recueillies pour les patients non MPS seront l'âge et le sexe.

Les bénéfices attendus sont :

1. Mieux comprendre la physiopathologie respiratoire chez les patients MPS : en comprenant les interactions moléculaires cathepsines/GAGs.

2. Développement de nouvelles approches thérapeutiques des maladies respiratoires chez les patients atteints de MPS :

   Si nous pouvons prouver qu'il existe une dérégulation de l'activité de la cathepsine pulmonaire chez les patients atteints de MPS, un traitement qui rétablira cette activité serait d'un grand intérêt. Ce type de traitement est déjà étudié dans les maladies osseuses telles que l'ostéoporose. Ce traitement serait complémentaire aux thérapies conventionnelles actuelles, comme la greffe de cellules souches ou l'enzymothérapie substitutive.

3. De nouvelles approches thérapeutiques potentiellement efficaces pour d'autres problèmes chez les patients atteints de MPS :

Le mécanisme d'inhibition de l'activité de la cathepsine par les GAG n'est probablement pas spécifique au poumon. L'accumulation de GAG ​​et l'expression de la cathepsine sont omniprésentes chez l'homme. Le rôle de la dérégulation des cathepsines par les GAG a déjà été décrit pour expliquer certaines atteintes osseuses ou cardiaques. Ces nouvelles approches thérapeutiques pourraient donc également avoir un effet bénéfique sur l'atteinte d'autres organes chez les patients atteints de MPS.