Respiratoriske katepsiner, proteasehemmere og glykosaminoglykaner (GAG) ved mukopolysakkaridose (RespiGAG)

Mukopolysakkaridose (MPS) er en gruppe av arvelige, metabolske sykdommer forårsaket av mangel på lysosomale enzymer som bryter ned glykosaminoglykaner (GAG). Tap av deres aktivitet resulterer i cellulær akkumulering av GAGs-fragmenter som fører til progressive multisystemmanifestasjoner (sentralnervesysteminvolvering, dysmorfi, skjelettavvik, kardiomyopati, øre/nese/hals og luftveisproblemer). Nedsatt lungefunksjon er et viktig helseproblem for pasienter med MPS.

Ulike terapeutiske tilnærminger er utviklet for å gjenopprette mangelfull enzymatisk aktivitet (stamcelletransplantasjon, enzymerstatningsterapi, genterapi), men nye terapeutiske tilnærminger kan være nødvendige, i tillegg til disse nåværende konvensjonelle behandlingene. Spesielt er respirasjonssvikt ikke fullstendig gjenopprettet. De cellulære og molekylære mekanismene som er ansvarlige for lungedysfunksjon er i dag stort sett ukjente og krever ytterligere undersøkelser. Det er godt etablert at GAG under spesifikke forhold enten stimulerer eller hemmer aktiviteten til spesifikke enzymer kalt katepsiner.

Cysteinkatepsiner er lysosomale proteaser som kan skilles ut ekstracellulært av makrofager, epitelceller og fibroblaster. Ubalanse mellom katepsiner og deres inhibitorer til fordel for proteolyse er påvist hos pasienter med kroniske lungesykdommer (silikose, cystisk fibrose). Derimot finnes høye nivåer av deres endogene inhibitorer ved idiopatisk fibrose. Interessant nok rapporterte tidligere studier at akkumulering av sulfaterte GAG-er (kondroitinsulfat, heparansulfat, dermatansulfat) svekket den kollagenolytiske aktiviteten til cathepsin K i en MPS I-musemodell, noe som støtter at cathepsin K deltar i patofysiologien til beininvolvering hos pasienter med MPS . Dessuten er andre relaterte katepsiner regulert in vitro av GAG-er.

Dermed kan hemming av katepsiner bidra til respirasjonssvikt hos MPS-pasienter. Imidlertid er deres uttrykk og deres rolle i luftveiene til MPS-pasienter fortsatt ukjent. Dessuten er lite kjent om GAG-nivåer i MPS-lunger. Hovedhypotesen for den foreslåtte forskningen er å evaluere nivåene av sulfaterte GAG-er (heparansulfat, kondroitinsulfat, dermatansulfat) i respiratoriske prøver av MPS-pasienter og evnen til disse GAG-er til å modulere de proteolytiske aktivitetene til lysosomale katepsiner. Dette vil føre til en unormal ombygging av den ekstracellulære matrisearkitekturen, og bidra til respirasjonsforstyrrelser hos pasienter med MPS. For å validere denne hypotesen, vil en korrelasjonsstudie bli utført for å finne en sammenheng mellom katepsins uttrykk/aktivitet, GAGs konsentrasjoner og respirasjonsfunksjon.

Dette er en multisenter, prospektiv, ikke-intervensjonell og case-control studie (pasienter med MPS vs ikke-MPS pasienter). Lungeprøver (biologisk avfall) vil bli samlet inn hos pasienter etter enten en respiratorisk fysioterapiøkt (planlagt for rutinemessig behandling) eller ved luftrørsaspirasjon når pasienter intuberes (intubasjon for bildediagnostikk eller kirurgi under generell anestesi). Innsamlede prøver vil bli brukt til å vurdere ekspresjonsnivået og aktiviteten til katepsiner og deres hemmere og mengden av sulfaterte GAG-er.

Pasienter med MPS vil bli rekruttert i noen referanse- og kompetansesentre for metabolske sykdommer i Frankrike (Angers, Bordeaux, Brest, Rennes, Toulouse, Tours). Ikke-MPS-pasientene vil bli rekruttert ved Tours Universitetssykehus (Pediatric Resuscitation).

Noen medisinske data om pasienter med MPS vil bli samlet inn retrospektivt fra journalen. Disse dataene vil være alder, kjønn, type MPS, respirasjonsvurdering.

Dataene som samles inn for ikke-MPS-pasienter vil være alder og kjønn.

De forventede fordelene er:

1. Bedre forståelse av respiratorisk patofysiologi hos MPS-pasienter: ved å forstå de molekylære katepsinene/GAG-interaksjonene.

2. Utvikling av nye terapeutiske tilnærminger for luftveissykdommer hos pasienter med MPS:

   Hvis vi kan bevise at det er en dysregulering av pulmonal katepsinaktivitet hos pasienter med MPS, vil en behandling som vil gjenopprette denne aktiviteten være av stor interesse. Denne typen behandling er allerede studert ved beinsykdommer som osteoporose. Denne behandlingen vil være komplementær til dagens konvensjonelle terapier, som stamcelletransplantasjon eller enzymerstatningsterapi.

3. Nye terapeutiske tilnærminger potensielt effektive for andre problemer hos pasienter med MPS:

Mekanismen for hemming av cathepsin-aktivitet av GAG-er er sannsynligvis ikke lungespesifikk. GAG-akkumulering og katepsinuttrykk er allestedsnærværende hos mennesker. Rollen til katepsin-dysregulering av GAG-er er allerede beskrevet for å forklare noen bein- eller hjerteinvolveringer. Disse nye terapeutiske tilnærmingene kan derfor også ha en gunstig effekt på andre organinvolvering hos pasienter med MPS.