Légúti katepsinek, proteázgátlók és glikozaminoglikánok (GAG) mukopoliszacharidózisban (RespiGAG)

A mukopoliszacharidózis (MPS) az öröklött anyagcsere-betegségek csoportja, amelyet a glikozaminoglikánokat (GAG) lebontó lizoszómális enzimek hiánya okoz. Tevékenységük elvesztése a GAG-fragmensek sejtszintű felhalmozódását eredményezi, ami progresszív többrendszerű megnyilvánulásokhoz (központi idegrendszeri érintettség, diszmorfizmus, csontrendszeri rendellenességek, kardiomiopátia, fül/orr/torok és légzési problémák) vezet. A tüdőfunkció károsodása fontos egészségügyi probléma az MPS-ben szenvedő betegek számára.

Különféle terápiás megközelítéseket fejlesztettek ki a hiányos enzimaktivitás helyreállítására (őssejt-transzplantáció, enzimpótló terápia, génterápia), de a jelenlegi hagyományos kezelések mellett új terápiás megközelítésekre is szükség lehet. Különösen a légzési elégtelenség nem áll helyre teljesen. A tüdő működési zavaráért felelős sejtes és molekuláris mechanizmusok ma nagyrészt ismeretlenek, és további vizsgálatokat igényelnek. Jól ismert, hogy a GAG-k meghatározott körülmények között stimulálják vagy gátolják a katepszineknek nevezett specifikus enzimek aktivitását.

A cisztein katepsinek olyan lizoszómális proteázok, amelyeket a makrofágok, hámsejtek és fibroblasztok extracellulárisan szekretálhatnak. Krónikus tüdőbetegségben (szilikózis, cisztás fibrózis) szenvedő betegeknél kimutatták, hogy a katepsinek és inhibitoraik között felborul a proteolízis javára. Ezzel szemben endogén inhibitoraik magas szintje megtalálható idiopátiás fibrózisban. Érdekes módon korábbi tanulmányok arról számoltak be, hogy a szulfatált GAG-ok (kondroitin-szulfát, heparán-szulfát, dermatán-szulfát) felhalmozódása rontotta a katepszin K kollagenolitikus aktivitását MPS I egérmodellben, ami alátámasztja, hogy a katepszin K részt vesz a csontok érintettségének patofiziológiájában MPS-ben szenvedő betegeknél. . Ezenkívül más rokon katepszineket in vitro szabályoznak a GAG-ok.

Így a katepsinek gátlása hozzájárulhat az MPS-ben szenvedő betegek légzési károsodásához. Azonban expressziójuk és szerepük az MPS-betegek légútjában még nem ismert. Ezenkívül az MPS-tüdők GAG-szintjéről keveset tudunk. A javasolt kutatás fő hipotézise a szulfatált GAG-ok (heparán-szulfát, kondroitin-szulfát, dermatán-szulfát) szintjének értékelése MPS-ben szenvedő betegek légúti mintáiban, valamint ezen GAG-ok lizoszómális katepsinek proteolitikus aktivitását moduláló képessége. Ez az extracelluláris mátrix szerkezetének abnormális átalakulásához vezetne, ami hozzájárul az MPS-ben szenvedő betegek légzési rendellenességeihez. Ennek a hipotézisnek az igazolására korrelációs vizsgálatot végeznek, hogy megtalálják a kapcsolatot a katepsinek expressziója/aktivitása, a GAG-koncentráció és a légzésfunkció között.

Ez egy többközpontú, prospektív, nem intervenciós és eset-kontroll vizsgálat (MPS-ben szenvedő és nem MPS-es betegek). Tüdőmintákat (biológiai hulladékot) gyűjtenek a betegektől egy légzési fizioterápiás kezelés után (rutin ellátásra tervezett), vagy légcsőszívással, amikor a betegeket intubálják (intubáció képalkotáshoz vagy műtéthez általános érzéstelenítésben). Az összegyűjtött mintákat a katepsinek és inhibitoraik expressziójának és aktivitásának, valamint a szulfatált GAG-ok mennyiségének értékelésére használjuk fel.

Az MPS-ben szenvedő betegeket egyes franciaországi anyagcsere-betegségekkel foglalkozó referencia- és kompetenciaközpontokban (Angers, Bordeaux, Brest, Rennes, Toulouse, Tours) veszik fel. A nem MPS-ben szenvedő betegeket a Tours Egyetemi Kórházban (Pediatric Resuscitation) veszik fel.

Az MPS-ben szenvedő betegek egyes egészségügyi adatait visszamenőleg gyűjtik össze az orvosi nyilvántartásból. Ezek az adatok az életkor, a nem, az MPS típusa, a légzési értékelés.

A nem MPS-ben szenvedő betegekről gyűjtött adatok az életkorra és a nemre vonatkoznak.

A várható előnyök a következők:

1. Az MPS-betegek légzési patofiziológiájának jobb megértése: a molekuláris katepsinek/GAG-k kölcsönhatásainak megértésével.

2. Új terápiás megközelítések kidolgozása MPS-ben szenvedő betegek légúti megbetegedésére:

   Ha be tudjuk bizonyítani, hogy MPS-ben szenvedő betegeknél a pulmonalis katepszin aktivitás szabályozási zavara áll fenn, nagy érdeklődésre tarthat számot egy olyan kezelés, amely ezt a tevékenységet helyreállítja. Ezt a fajta kezelést már tanulmányozták olyan csontbetegségekben, mint a csontritkulás. Ez a kezelés kiegészítené a jelenlegi hagyományos terápiákat, például az őssejt-transzplantációt vagy az enzimpótló terápiát.

3. Új terápiás megközelítések, amelyek potenciálisan hatásosak az MPS-ben szenvedő betegek egyéb problémáira:

A katepszinaktivitás GAG-ok általi gátlásának mechanizmusa valószínűleg nem tüdőspecifikus. A GAG-ok felhalmozódása és a katepszin expressziója mindenütt jelen van az emberben. A katepsinek GAG-ok általi szabályozási zavarának szerepét már leírták bizonyos csont- vagy szívelégtelenség magyarázatára. Ezek az új terápiás megközelítések ezért az MPS-ben szenvedő betegek más szervek érintettségére is jótékony hatással lehetnek.