Respiratoire cathepsines, proteasenremmers en glycosaminoglycanen (GAG) bij mucopolysaccharidose (RespiGAG)

Mucopolysaccharidose (MPS) is een groep erfelijke stofwisselingsziekten die wordt veroorzaakt door een tekort aan lysosomale enzymen die glycosaminoglycanen (GAG's) afbreken. Verlies van hun activiteit resulteert in cellulaire accumulatie van GAG-fragmenten, wat leidt tot progressieve manifestaties van meerdere systemen (betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel, dysmorfie, skeletafwijkingen, cardiomyopathie, oor/neus/keel en ademhalingsproblemen). Verslechtering van de longfunctie is een belangrijk gezondheidsprobleem voor patiënten met MPS.

Er zijn verschillende therapeutische benaderingen ontwikkeld om deficiënte enzymatische activiteit te herstellen (stamceltransplantatie, enzymvervangende therapie, gentherapie), maar naast deze huidige conventionele behandelingen kunnen nieuwe therapeutische benaderingen nodig zijn. Met name respiratoire insufficiëntie wordt niet volledig hersteld. De cellulaire en moleculaire mechanismen die verantwoordelijk zijn voor longdisfunctie blijven vandaag grotendeels onbekend en vereisen aanvullend onderzoek. Het is algemeen bekend dat GAG's onder specifieke omstandigheden de activiteit van specifieke enzymen genaamd cathepsines stimuleren of remmen.

Cysteïne cathepsines zijn lysosomale proteasen die extracellulair kunnen worden uitgescheiden door macrofagen, epitheelcellen en fibroblasten. Een onbalans tussen cathepsines en hun remmers ten gunste van proteolyse is aangetoond bij patiënten met chronische longziekten (silicose, cystische fibrose). Daarentegen worden hoge niveaus van hun endogene remmers aangetroffen bij idiopathische fibrose. Interessant is dat eerdere studies meldden dat accumulatie van gesulfateerde GAG's (chondroïtinesulfaat, heparansulfaat, dermatansulfaat) de collagenolytische activiteit van cathepsine K in een MPS I-muismodel verminderde, wat ondersteunt dat cathepsine K deelneemt aan de pathofysiologie van de botbetrokkenheid bij patiënten met MPS. . Bovendien worden andere verwante cathepsines in vitro gereguleerd door GAG's.

Remming van cathepsines kan dus bijdragen aan ademhalingsstoornissen bij MPS-patiënten. Hun expressie en hun rol in de luchtwegen van MPS-patiënten zijn echter nog onbekend. Bovendien is er weinig bekend over GAG-waarden in MPS-longen. De belangrijkste hypothese van het voorgestelde onderzoek is het evalueren van de niveaus van gesulfateerde GAG's (heparansulfaat, chondroïtinesulfaat, dermatansulfaat) in ademhalingsmonsters van MPS-patiënten en het vermogen van deze GAG's om de proteolytische activiteiten van lysosomale cathepsines te moduleren. Dit zou leiden tot een abnormale hermodellering van de extracellulaire matrixarchitectuur, wat bijdraagt ​​aan de ademhalingsstoornissen van patiënten met MPS. Om deze hypothese te valideren, zal een correlatiestudie worden uitgevoerd om een ​​verband te vinden tussen cathepsine-expressie/activiteit, GAG-concentraties en ademhalingsfunctie.

Dit is een multicenter, prospectief, niet-interventioneel en case-control onderzoek (patiënten met MPS versus niet-MPS-patiënten). Pulmonale monsters (biologisch afval) zullen bij patiënten worden verzameld na een respiratoire fysiotherapiesessie (gepland voor routinematige zorg) of door tracheale aspiratie wanneer patiënten zijn geïntubeerd (intubatie voor beeldvorming of chirurgie onder algemene anesthesie). Verzamelde monsters zullen worden gebruikt om het expressieniveau en de activiteit van cathepsines en hun remmers en de hoeveelheid gesulfateerde GAG's te beoordelen.

Patiënten met MPS zullen worden aangeworven in enkele referentie- en competentiecentra voor stofwisselingsziekten in Frankrijk (Angers, Bordeaux, Brest, Rennes, Toulouse, Tours). De niet-MPS-patiënten worden gerekruteerd in het Universitair Ziekenhuis van Tours (Pediatrische reanimatie).

Sommige medische gegevens van patiënten met MPS worden achteraf uit het medisch dossier gehaald. Deze gegevens zijn leeftijd, geslacht, type MPS, ademhalingsbeoordeling.

De gegevens die worden verzameld voor de niet-MPS-patiënten zijn leeftijd en geslacht.

De verwachte voordelen zijn:

1. Beter begrip van de respiratoire pathofysiologie bij MPS-patiënten: door de moleculaire cathepsines/GAG-interacties te begrijpen.

2. Ontwikkeling van nieuwe therapeutische benaderingen voor respiratoire aandoeningen bij patiënten met MPS:

   Als we kunnen bewijzen dat er een ontregeling is van pulmonale cathepsine-activiteit bij patiënten met MPS, zou een behandeling die deze activiteit herstelt van groot belang zijn. Dit type behandeling is al bestudeerd bij botziekten zoals osteoporose. Deze behandeling zou een aanvulling zijn op de huidige conventionele therapieën, zoals stamceltransplantatie of enzymvervangingstherapie.

3. Nieuwe therapeutische benaderingen die mogelijk effectief zijn voor andere problemen bij patiënten met MPS:

Het mechanisme van remming van cathepsine-activiteit door GAG's is waarschijnlijk niet longspecifiek. GAG-accumulatie en cathepsine-expressie zijn alomtegenwoordig bij mensen. De rol van ontregeling van cathepsines door GAG's is al beschreven om sommige bot- of cardiale betrokkenheid te verklaren. Deze nieuwe therapeutische benaderingen zouden daarom ook een gunstig effect kunnen hebben op de betrokkenheid van andere organen bij patiënten met MPS.