Respiratoriska katepsiner, proteashämmare och glykosaminoglykaner (GAG) vid mukopolysackaridos (RespiGAG)

Mukopolysackaridos (MPS) är en grupp av ärftliga, metabola sjukdomar som orsakas av brist på lysosomala enzymer som bryter ned glykosaminoglykaner (GAG). Förlust av deras aktivitet resulterar i cellulär ackumulering av GAGs-fragment som leder till progressiva multisystemmanifestationer (inblandning i centrala nervsystemet, dysmorfism, skelettavvikelser, kardiomyopati, öron/näsa/hals och andningsproblem). Nedsättning av lungfunktionen är ett viktigt hälsoproblem för patienter med MPS.

Olika terapeutiska tillvägagångssätt har utvecklats för att återställa bristfällig enzymaktivitet (stamcellstransplantation, enzymersättningsterapi, genterapi), men nya terapeutiska tillvägagångssätt kan behövas, utöver dessa nuvarande konventionella behandlingar. I synnerhet är andningssvikt inte helt återställt. De cellulära och molekylära mekanismerna som är ansvariga för lungdysfunktion är idag i stort sett okända och kräver ytterligare undersökningar. Det är väl etablerat att GAG, under specifika förhållanden, antingen stimulerar eller hämmar aktiviteten hos specifika enzymer som kallas katepsiner.

Cysteinkatepsiner är lysosomala proteaser som kan utsöndras extracellulärt av makrofager, epitelceller och fibroblaster. Obalans mellan katepsiner och deras hämmare till förmån för proteolys har visats hos patienter med kroniska lungsjukdomar (silikos, cystisk fibros). Däremot finns höga nivåer av deras endogena inhibitorer vid idiopatisk fibros. Intressant nog rapporterade tidigare studier att ackumulering av sulfaterade GAG:er (kondroitinsulfat, heparansulfat, dermatansulfat) försämrade den kollagenolytiska aktiviteten av cathepsin K i en MPS I-musmodell, vilket stöder att cathepsin K deltar i patofysiologin för beninblandningen hos patienter med MPS . Dessutom regleras andra relaterade katepsiner in vitro av GAG.

Således kan hämning av katepsiner bidra till andningsnedsättningen hos MPS-patienter. Men deras uttryck och deras roll i luftvägarna hos MPS-patienter är fortfarande okända. Dessutom är lite känt om GAG-nivåer i MPS-lungor. Huvudhypotesen för den föreslagna forskningen är att utvärdera nivåerna av sulfaterade GAG ​​(heparansulfat, kondroitinsulfat, dermatansulfat) i respiratoriska prover från MPS-patienter och förmågan hos dessa GAG att modulera de proteolytiska aktiviteterna hos lysosomala katepsiner. Detta skulle leda till en onormal ombyggnad av den extracellulära matrisarkitekturen, vilket skulle bidra till andningsrubbningar hos patienter med MPS. För att validera denna hypotes kommer en korrelationsstudie att utföras för att hitta ett samband mellan katepsinernas uttryck/aktivitet, GAGs koncentrationer och andningsfunktion.

Detta är en multicenter, prospektiv, icke-interventionell och fallkontrollstudie (patienter med MPS vs icke-MPS-patienter). Lungprover (biologiskt avfall) kommer att samlas in hos patienter efter antingen en respiratorisk sjukgymnastiksession (schemalagd för rutinvård) eller genom luftrörsaspiration när patienter intuberas (intubation för avbildning eller operation under allmän anestesi). Insamlade prover kommer att användas för att bedöma nivån av uttryck och aktivitet av katepsiner och deras inhibitorer och mängden sulfaterade GAG.

Patienter med MPS kommer att rekryteras till några referens- och kompetenscentrum för metabola sjukdomar i Frankrike (Angers, Bordeaux, Brest, Rennes, Toulouse, Tours). De icke-MPS-patienter kommer att rekryteras till Tours University Hospital (Pediatric Resuscitation).

Vissa medicinska uppgifter om patienter med MPS kommer att samlas in i efterhand från journalen. Dessa data kommer att vara ålder, kön, typ av MPS, andningsbedömning.

Data som samlas in för icke-MPS-patienter kommer att vara ålder och kön.

De förväntade fördelarna är:

1. Bättre förståelse av andningspatofysiologin hos MPS-patienter: genom att förstå interaktionerna mellan molekylära katepsiner/GAGs.

2. Utveckling av nya terapeutiska metoder för luftvägssjukdom hos patienter med MPS:

   Om vi ​​kan bevisa att det finns en dysreglering av pulmonell katepsinaktivitet hos patienter med MPS, skulle en behandling som återställer denna aktivitet vara av stort intresse. Denna typ av behandling studeras redan vid skelettsjukdomar som osteoporos. Denna behandling skulle vara ett komplement till nuvarande konventionella terapier, som stamcellstransplantation eller enzymersättningsterapi.

3. Nya terapeutiska metoder potentiellt effektiva för andra problem hos patienter med MPS:

Mekanismen för inhibering av katepsinaktivitet av GAG är förmodligen inte lungspecifik. GAG-ackumulering och katepsinuttryck är allestädes närvarande hos människor. Rollen av cathepsins dysreglering av GAG har redan beskrivits för att förklara vissa ben- eller hjärtinblandningar. Dessa nya terapeutiska tillvägagångssätt kan därför också ha en gynnsam effekt på andra organinblandning hos patienter med MPS.