粘多糖贮积症中的呼吸组织蛋白酶、蛋白酶抑制剂和糖胺聚糖 (GAG) (RespiGAG)

粘多糖贮积症 (MPS) 是一组遗传性代谢疾病，由降解糖胺聚糖 (GAG) 的溶酶体酶缺乏引起。 它们的活性丧失会导致细胞内积聚 GAG 片段，从而导致进行性多系统表现（中枢神经系统受累、畸形、骨骼异常、心肌病、耳/鼻/喉和呼吸问题）。 肺功能受损是 MPS 患者的重要健康问题。

已经开发了各种治疗方法来恢复缺陷酶活性（干细胞移植、酶替代疗法、基因疗法），但除了这些当前的常规治疗之外，可能还需要新的治疗方法。 特别是呼吸衰竭还没有完全恢复。 导致肺功能障碍的细胞和分子机制在很大程度上仍然未知，需要进一步研究。 众所周知，GAG 在特定条件下会刺激或抑制名为组织蛋白酶的特定酶的活性。

半胱氨酸组织蛋白酶是溶酶体蛋白酶，可由巨噬细胞、上皮细胞和成纤维细胞分泌到细胞外。 慢性肺病（矽肺、囊性纤维化）患者已证实组织蛋白酶与其抑制剂之间的不平衡有利于蛋白水解。 相比之下，在特发性纤维化中发现了高水平的内源性抑制剂。 有趣的是，之前的研究报告称，硫酸化 GAG（硫酸软骨素、硫酸乙酰肝素、硫酸皮肤素）的积累会损害 MPS I 小鼠模型中组织蛋白酶 K 的胶原溶解活性，支持组织蛋白酶 K 参与 MPS 患者骨骼受累的病理生理学. 此外，其他相关的组织蛋白酶在体外受 GAGs 调节。

因此，组织蛋白酶的抑制可能导致 MPS 患者的呼吸损伤。 然而，它们在 MPS 患者气道中的表达和作用仍然未知。 此外，对于 MPS 肺中的 GAG 水平知之甚少。 拟议研究的主要假设是评估 MPS 患者呼吸道样本中硫酸化 GAG（硫酸乙酰肝素、硫酸软骨素、硫酸皮肤素）的水平以及这些 GAG 调节溶酶体组织蛋白酶蛋白水解活性的能力。 这将导致细胞外基质结构的异常重塑，导致 MPS 患者的呼吸系统疾病。 为验证这一假设，将进行相关研究以发现组织蛋白酶表达/活性、GAG 浓度和呼吸功能之间的关系。

这是一项多中心、前瞻性、非干预性和病例对照研究（MPS 患者与非 MPS 患者）。 肺部样本（生物废物）将在呼吸物理治疗后（安排进行常规护理）或在患者插管时通过气管抽吸（在全身麻醉下进行成像或手术插管）后收集。 收集的样本将用于评估组织蛋白酶及其抑制剂的表达水平和活性以及硫酸化 GAG 的量。

MPS 患者将在法国的一些代谢疾病参考和能力中心（昂热、波尔多、布雷斯特、雷恩、图卢兹、图尔）招募。 非 MPS 患者将在图尔大学医院（儿科复苏）招募。

MPS患者的一些医疗数据将从病历中追溯收集。 这些数据将是年龄、性别、MPS 类型、呼吸评估。

为非 MPS 患者收集的数据将是年龄和性别。

预期的好处是：

1. 更好地了解 MPS 患者的呼吸病理生理学：通过了解分子组织蛋白酶/GAG 相互作用。

2. MPS 患者呼吸系统疾病新治疗方法的开发：

   如果我们能够证明 MPS 患者的肺组织蛋白酶活性失调，那么恢复这种活性的治疗方法将引起极大兴趣。 这种类型的治疗已经在骨质疏松症等骨骼疾病中进行了研究。 这种治疗将补充目前的常规疗法，如干细胞移植或酶替代疗法。

3. 新的治疗方法可能对 MPS 患者的其他问题有效：

GAG 抑制组织蛋白酶活性的机制可能不是肺特异性的。 GAGs 积累和组织蛋白酶表达在人类中普遍存在。 已经描述了 GAG 对组织蛋白酶失调的作用，以解释一些骨骼或心脏受累。 因此，这些新的治疗方法也可能对 MPS 患者受累的其他器官产生有益影响。